常见药物之间的相互作用和用药安全

来源:威尼斯官方网站 浏览:802 时间:2019-07-30

药物相互作用(drug interaction是指某一种药物由于同时合并应用其他药物或化学物质而发生相互反应,干扰了该药的作用,从而使其疗效发生变化或产生药物不良反应。这里所指的化学物质通常是烟、酒、食物中的某种成分(如酪胺、一些残存的添加物(如杀虫剂等。

药物相互作用的程度取决于药物的浓度、剂量和时间。药物相互作用的结果对病人临床治疗的影响可有三种情况:临床可希望的药物相互作用、不良的药物相互作用和不重要的药物相互作用,总的来说其实就是药物作用的加强或作用的减弱。

从临床用药的角度,可将药物相互作用按其发生机制分类如下:①药剂学相互作用:是指合用的药物发生直接的物理或化学反应,导致药物作用改变,即一般所称化学或物理配伍禁忌,多发生于液体制剂,常表现为在体外容器中出现沉淀,或药物被氧化、分解等。②药动学相互作用:指同时应用

2 种以上药物时,一种或几种药物影响了另一种或几种药物的代谢动力学过程,包括吸取、分布、代谢、排泄过程,最终使后一种或几种药物在作用部位的浓度的增加或减少,从而使其起效时间、作用强度或药效维持时间等发生改变。③药效学相互作用:药物作用于同一受体或不同受体上,产生相加、增强或拮抗效应。如当合并应用 2 种药物时,可能通过影响某一药物对靶位(如递质摄取、灭活酶、阻断受体)的作用,或改变电解质的平衡,或作用于同一生理或生化代谢系统,从而影响了该药物的药理效应。需要提出的是,有时药物相互作用的产生并非单一机制的作用,可以是几种机制并存的。

第一节 药剂学相互作用

药剂学相互作用就是药物的物理化学相互作用,主要指药物与药物,药物与溶剂、赋形剂之间发生的理化反应,是药物在被吸取前产生的配伍变化。它主要引起药物的化学结构、物理稳定性的变化, 影响药物的吸取和生物利用度。

药物在给药前混合,出现外观异常如发生浑浊、沉淀、产生气体、变色等,较易被发现。而有些药物混合后出现配伍变化,但外观异常变化不明显,就很容易被忽略。如青霉素在 pH66.5 时最稳定, 加入茶碱后 pH 值升高,可以加剧青霉素的分解;在手术麻醉过程中,将肌松药氯琥珀胆碱与硫喷妥钠混合使用就容易使氯琥珀胆碱分解失效。另外,化学反应产生的成分有些对机体是有害的,如青霉素溶解后久置不用,产生的分解产物是青霉素过敏的主要原因之一。在药物混合过程中,浓度、混合顺序、接触时间、pH 值等都可影响药物相互作用。临床上药物溶解于生理盐水或 5%葡萄糖溶液进行静脉滴注是一种常规给药方案,若输液中加入的药物种类过多,使液体成分复杂化,形成药物相互作用的机会也更多。

在药物剂型生产过程中,有些赋形剂可与药物发生作用,影响药物的疗效,如 60 年代曾有服用苯妥英钠片的病人出现精神障碍、共济失调等精神神经症状,后来发现此现象是由于生产过程中赋形剂由

CaCO3 改为乳糖引起的,以前用 CaCO3 作赋形剂,能与苯妥英钠形成不溶性钙盐,减少苯妥英钠吸取,改用乳糖后,乳糖与苯妥英钠不发生作用,但生产过程中苯妥英钠的投料没变,造成苯妥英钠吸取增加,出现中毒现象。在四环素片剂的用药中曾有赋形剂从乳糖改为 CaCO3 后引起药物失效的报道,这是由于四环素与赋形剂 CaCO3 发生结合,减少了有效的药物量。

为了减少给药前药物相互作用的发生,在配伍过程中应先加入高浓度药物后加低浓度药物,先加无色药物以便观察是否有可见的物理化学现象,在机体允许的情况下,以减少药物之间的反应时间。

第二节 药动学相互作用

药动学方面的相互作用主要指一种药物的体内吸取、分布、代谢和排泄受到其他药物的影响而发生改变,造成药物在其作用靶位的浓度和持续时间发生变化,从而影响该药起效时间、药物效应强度


和药效持续时间等。在药动学过程中均可发生药物相互作用(图 1

 

 

 

 

 

 

 

1 药物体内过程主要路径示意图(★可能产生药物相互作用的部位) 一、影响吸取的药物相互作用

吸取是指药物从给药部位进入血液循环的过程,是发挥药效的重要前提。由于口服给药是最常用的给药方式,大家以口服给药为例,来讨论药物吸取过程中的相互作用。影响口服给药相互作用的主要因素如下。

1. 胃肠运动

胃排空速率的改变通常仅影响药物吸取的速率,而不影响吸取程度。但对于口服需要快速起效的药物 如口服镇痛剂 则胃排空速度的影响比较重要。对乙酰氨基酚 扑热息痛, 醋氨酚, paracetamol )常被用来进行药物吸取研究。因为它是一个弱酸药,在胃液和肠液中均大部分以非解离型存在,其在人体的吸取速率直接与胃排空速度成正比。

许多药物可减慢胃排空,如抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药等,从而可导致目标药起效延迟。例如具有抗胆碱作用的药物丙胺太林(普鲁本辛,propantheline)与对乙酰氨基酚合用时,因其能延缓胃的排空,故可使对乙酰氨基酚达峰时间延迟,峰浓度降低。静脉注射普鲁本辛 30min 后,6 名患者胃排空 50%的时间由(2 9min 延长到(152 38min,血中对乙酰氨基酚的平均峰浓度由 26.34 mg·L-1 下降到(17.5 5mg·L-1,达到峰值的平均时间由(70 10min 延长到(160 13min

(图  2。同理,阿托品延缓利多卡因的吸取;地昔帕明(去甲丙咪嗪,desipramine)有抗胆碱作用,延缓保泰松的吸取,使药峰浓度出现延迟。

 

 

 

 

 

 

 

2 丙胺太林减少对乙酰氨基酚的吸取

注:6 名患者口服对乙酰氨基酚 1.5g,静脉注射丙胺太林 30mg(虚线),对乙酰氨基酚血药浓度明显低于单用时(实线引自 Nimmo,et al.1973

另外一些促进胃肠蠕动的药物,如甲氧氯普胺(胃复安,灭吐灵   metoclopramide、西沙必利

cispride,可促进胃排空,使胃中其他药物迅速进入肠道,使其在肠道的吸取提前,从而改变其作用的起始时间、达峰时间和作用的强度。但加快肠蠕动的药物,会使溶解度低和本来难以吸取的目标药(如肠衣片、灰黄霉素)在肠道内停留的时间缩短,来不及充分吸取即随粪便排出。相反,抑制肠


蠕动的药物则促进其他药物的吸取。例如,地高辛缓释制剂在肠道溶解少而慢,当与抑制肠蠕动的药物丙胺太林合用时,其吸取量增加。

2. 胃肠道的 PH 

胃肠道的 PH 值可通过影响药物的解离度和溶解度进而影响它们的吸取。当合并用药时,如一种药物对胃肠道的 PH 值发生影响时,会影响另一药物的吸取。

因此,改变胃肠道 PH 值的药物,能影响目标药的解离度进而影响其吸取。如抗酸药可延缓弱酸类药物(如水杨酸类、呋喃妥因、磺胺类、巴比妥等)的吸取,这是因为抗酸药提高了胃肠道的 PH 使弱酸类药物在碱性环境中解离度提高所致。

一些药物的溶解度因受胃肠道的 PH 的影响而导致其吸取的改变。如酮康唑口服后需要在胃内的酸性环境下充分溶解,进而在小肠中吸取,因而不易与抗酸药、抗胆碱药、H2 受体阻断药或质子泵抑制药(如奥美拉唑)等合用。

3. 形成络合物或复合物

有些药物使用后,在胃肠道液中相互作用而形成络合物或复合物等而影响吸取。最常见的是与一些金属阳离子的络合作用。

(1) 四环素类药物与阳离子的络合作用 例如四环素类与高价金属离子Fe2 Al3 Ca2 Mg2

+Zn2 +Bi3 等)药物合用时,可在胃肠道液中形成难溶性络合物,以致使四环素类的吸取量显著降

低。因此,四环素类药物不要与铁剂或含钙、镁、铝离子的抗酸药合用,以免降低这类药物的治疗效力。

(2) 喹诺酮类与阳离子的络合作用 新一代喹诺酮类抗菌药与 Fe2 Al3 Ca2 Mg2 +Zn2 +等金属离子具有相互作用。喹诺酮类的基本结构是 C1 位上含氮的 4-氧代-3-羧酸。抗菌活性所需的 4-氧代- 3-羧酸的一部分也被认为是与多种阳离子发生络合作用的部位,其在与含阳离子的药物合并应用时, 常发生络合作用,形成络各复合物,影响其吸取,降低其生物利用度。

① 喹诺酮类与镁和铝相互作用

与抗酸药(如氢氧化镁 600 mg 和氢氧化铝)合用时,与 Mg2 +Al3 发生络合形成复合物明显能减少喹诺酮类的吸取。曾对 10 名健康志愿者在禁食或服用 maalox 10 片(每片含氢氧化镁 600 mg 和氢氧化铝 900 mg 24 h,给予单剂量环丙沙星(ciprofloxacin500 mg,结果抗酸剂导致 Cmax 显著下降(p0. 001,尿中排出的原形药平均从 24%减少至 2%

② 喹诺酮类与钙相互作用

喹诺酮类与含 Ca2 的药物碳酸钙使用时,常降低其吸取程度。如服用环丙沙星前 5 min 给予碳酸钙,可使相对生物利用度下降 43%;长期服用钙制剂可引起 AUC Cmax.的明显降低P <0. 01。而若在服用环丙沙星前  2h  给予单剂量碳酸钙,生物利用度则不发生变化。因此,应避免同时服用钙制剂和环丙沙星。

③ 喹诺酮类与铁和锌相互作用

铁和锌均能明显降低喹诺酮的生物利用度。同时口服含锌的多种维生素时,环丙沙星的 AUC 明显下降,生物利用度平均降低 24%。同时服用硫酸亚铁和环丙沙星、氧氟沙星,后两者的生物利用度均明显降低。

(3) 其他药物的结合作用

阴离子交换树脂考来烯胺(消胆胺,降脂树脂 1 号.colestyramine)和考来替泊(colestipol)为碱性药物,是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。亲水而不溶于水。二者作为抗高血脂症药,与胆汁酸结合后使胆汁酸重吸取入肝脏的量减少,防止其肝肠再循环,减少胆酸的再利用,可使胆汁酸的排出增加

10 倍以上。胆汁酸结合的树脂通过降低外源性胆固醇吸取和增加肝内源性胆固醇代谢,降低 LDL 水平,降低胆固醇水平。值得注意的是,甲状腺功能低下(粘液性水肿)患者虽伴有血胆固醇增高,但用甲状腺素的同时不宜采用考来烯胺降低胆固醇,因为甲状腺素易与考来烯胺结合而减少前者的吸取,降低治疗效果。

考来烯胺和考来替泊还能与胃肠道中其他药物特别是酸性药物(如普萘洛尔、地高辛、华法林、三环类抗抑郁药、环孢素等)结合成难溶性复合物,引起这些药物吸取的减少。如口服考来烯胺后, 在肠腔中与洋地黄毒苷发生多价络合,而中断洋地黄毒苷的肝一肠循环,增加洋地黄毒苷的经肠排


泄,减少了后者的吸取,亦有助于强心昔中毒的治疗。

4. 食物的影响

食物可减少药物的吸取,一般情况下食物只延缓药物的吸取,不影响药物吸取的量。有的药物空腹服药的血药浓度高于进食后服药, 有的药物则在进食情况下吸取增加, 如利尿药螺内酯

spironolactone)与普通早餐同时服用,其吸取明显高于空腹服药。食物中的脂肪含量对某些脂溶性药物的吸取有明显影响。如高脂肪食物明显增加灰黄霉素的吸取量。

5. 肠道环境的影响

当合并用药时,常因影响胃肠道粘膜内外的酶系统、对消化道的毒性作用或对肠道菌群的影响, 而使药物的吸取发生相应的改变。

一些细胞毒类抗肿瘤药物和非甾体类药物,甲氨蝶呤、环磷酰胺、长春碱、博来霉素、对氨基水杨酸、新霉素等能破坏肠壁黏膜,从而影响其它药物的吸取。如新霉素与地高辛合用,后者的吸取减少,血药浓度降低。环磷酞胺使合用的β 一乙酰地高辛(β  acetyldigoxin)吸取减少,血药浓度降低。对氨基水杨酸使合用的利福平(rifampicin )血药浓度降低一半。

肠内细菌可通过各种生化反应,使一些药物发生变化,抗生素可使肠道菌丛不能进行生化反应, 从而改变药效。如长时间服用四环素、氯霉素、红霉素、新霉素等可干扰肠道菌丛合成维生素 K1,使其来源减少,从而相对加强合用抗凝剂(如香豆素类)的抗凝血活性。因此,当合并使用时,应适当的减少抗凝药的剂量。另外,抗生素也能抑制细菌水解那些随胆汁分泌进入肠道的药物结合物,从而减少活性原药的重吸取,即抑制了这些药物的肠肝循环。例如,抗生素可抑制口服避孕药中炔雌醇的肠肝循环,导致循环血中雌激素水平下降。

由于消化道的菌群主要位于大肠内,胃和小肠内数量极少,因此,一般情况下,在小肠内吸取的药物较少受到肠道菌群的影响。

6. 其他

水溶性维生素 ETPGS)能提高环孢素(cyclosporin)的吸取。环孢素是常用的免疫抑制剂,口服给药后它的生物利用度很差并且可变,在儿科接受肝脏移植的患者原先需要大量的环孢素,才达到并维持所需要的环孢素浓度。当同时给予 TPGS 后,环孢素的 AUC 增加 45% -71%,谷浓度增加约 2 倍。因此,同时使用 TPGS 时可减少环孢素的用量。

TPGS 能增加环孢素在人体内的吸取、提高血药浓度,与以下几种因素有关:①服用 TPGS 能增加微团(micelles)的形成,使吸取增加;TPGS 能穿越肠腔的多水环境,使环孢素吸取进入肠细胞;

③小肠壁上的 P-糖蛋白能将吸取进入细胞内的环孢素再排入肠腔,导致环孢素在细胞内的浓度明显降低。

TPGS 有抑制和阻止 P-糖蛋白的功能,减少了环孢素在肠道的代谢,因此增加环孢素的生物利用度。

二、影响分布的药物相互作用

药物的分布过程即药物从给药部位吸取进入血液循环后,又从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程,其主要受与血浆蛋白结合的程度、组织器官的血流分布和体液 pH 的影响。其中与其他药物发生相互作用的主要机制是药物从蛋白结合位点上被置换下来,使游离型药物的浓度增加,发挥药理效应。

1. 蛋白结合位点的竞争

药物进入血液循环后,大多数药物不同程度地与血浆蛋白(主要为白蛋白)结合,称为结合型, 未结合部分为游离型,结合型药物无药理活性,不被肝脏代谢灭活,不易穿透毛细血管壁、血-脑屏障及肾小球膜,因此结合型药物就成为一种药物的暂贮形式,转运(分布或排泄)缓慢,有利于保持有效的血药浓度和维持药理效应。但是这种结合是疏松的、可逆的,与游离型处于平衡状态。血中游离型药物是产生药理效应的活性型,其浓度高低直接关系到药物的作用强度。药物与蛋白的结合存在非特异性及饱和性,因此同时应用 2 种或多种药物时,在蛋白结合部位可发生竞争,结合力强的药物可将结合力弱的药物置换出来,使血浆中游离型药物浓度相应增加,可引起药理效应增强,还可能产生不良反应。

体外试验证明,许多药物间均存在这种蛋白结合的置换现象。因此,过去一度认为它是临床上许


多药物相互作用的一个重要机制。但近年来更深入的研究得出结论:大多数蛋白结合置换性相互作用并不产生任何有临床意义的后果。因此置换使游离型药物增多,可被肾小球滤过和代谢的药物也增多。这些置换下来的药物很快离开血浆室,血中游离型药物的浓度一般只经历短暂的升高,便又重新恢复原有的平衡,所以通常并不致引起药物效应的改变。

药物在蛋白结合部位的置换反应能否产生明显的临床后果,取决于目标药的药物学特性,对于那些分布容积小、半衰期长和治疗窗窄的药物被置换下来后,往往发生药物作用的显著增强而容易导致不良的临床效果。表 1 列举了一些有关蛋白结合置换的药物相互作用。

1 因血浆蛋白置换而引起的药物相互作用

 

 

 

 

 

另外,药物相互作用的结果与血浆蛋白结合率的大小亦有一定关系。一般认为,结合率大于 85% 以上者,蛋白结合的置换可能会造成不良的后果;小于 85%的,则不致引起严重的后果。如口服抗凝药双香豆素如华法林)与血浆蛋白结合率高达 99%,再服用结合率为 98%的保泰松,保泰松可排挤已与血浆蛋白结合的双香豆素,而使血浆中游离型的双香豆素浓度成倍地增高,使抗凝作用加强而引起出血的可能。常见的有较强的蛋白结合力的药物如水合氯醛、氯贝丁酯、依他尼酸、萘啶酸、甲芬那酸、吲哚美辛、二氮嗪、阿司匹林、保泰松、长效磺胺等。它们与口服降糖药、口服抗凝药、抗肿瘤药等联合应用,可使后者游离型血药浓度升高,引起不良反应。

2. 组织器官的血流分布

药物随血循环分布到全身各组织器官,其分布是不均匀的,与各组织器官的血流量密切相关。血流快速平衡的器官如肾、门静脉系统的器官、心脏和大脑血流量分别为    450757055  ml·min-

1·100g,而血流慢速平衡的组织如皮肤、肌肉、结缔组织和脂肪的血流量分别为     531   ml·min-

1·100g 组织。一些作用于心血管系统的药物能通过改变组织血流量而影响与其合用药物的组织分布。如去甲肾上腺素(noradrenaline, norepinephrine,NA)引起强大的血管收缩作用,亦收缩肝脏血管,减少肝脏血流量,使合用的利多卡因在其主要代谢部位的分布量减少,从而减少其代谢,结果使利多卡因浓度增高。而异丙肾上腺素isoprenaline增加肝脏的血流量,因而增加利多卡因在肝脏的分布及代谢,使其血药浓度降低。

3. 体液的酸碱度

各种体液的 pH 不同,与细胞外液 pH(7.4)相比,细胞内液 pH(7.0)偏低。因此,合并用药若能改变体液的 pH,就必然会影响药物在细胞内外的分布。如巴比妥类中毒时,服用碳酸氢钠提高血浆和尿液的 pH,会促使药物从脑细胞内向血浆转移,并促进其从肾脏的排泄,起到拯救的效果。

三、影响代谢的药物相互作用

影响药物代谢的相互作用的发生率约占药动学相互作用的 40%,是临床意义最为重要的一类相互作用。进入体内的大部分药物主要在肝脏代谢,肝细胞内质网微粒体混合功能氧化酶系统mixed function  oxidase  system是代谢药物的酶系,亦药物代谢酶,简称“药酶。药酶系统的活性有限,个体差异很大,除先天的差异外,年龄、营养状态、机体状态、疾病等均为产生个体差异的因素。此外,药酶的活性主要受药物因素的影响。药酶诱导剂有:苯巴比妥、奥美拉唑、利福平、卡马西平等。药酶抑制剂有:H2 受体阻断剂、大环内酯类抗生素、喹诺酮类、磺胺类、唑酮类抗真菌类药物、抗病毒药物、皮质激素及口服避孕药等。

2 常见的影响药物活性的药物


酶诱导剂

苯巴比妥、阿米替林、水合氯醛、卡马西平、甲丙氨酯眠尔通、苯妥英钠、格鲁米特导眠能、利福平、乙醇(长期饮服、灰黄

霉素、扑米酮、卡马西平、保泰松、尼可刹米、螺内酯

酶抑制剂

氯霉素、磺胺嘧淀、甲硝唑、西咪替丁、咪康唑、异烟肼、吲哚美辛、三环抗抑郁药、丙磺舒、吩噻嗪类药物、氯磺丙脲、香豆素

类、对氨基水杨酸

 

而在肝脏药酶系统中,细胞色素 P450cytochrome P450在药物生物转化过程中起重要作用。因此药物代谢的相互作用主要涉及该酶的诱导与抑制。其基本符号为 CYP,又可分为不同的族和亚族。  CYP3A4(为  3 族,A 亚族,第  4 含量最多占肝脏  CYP   25%,肠道含量也很丰富,底物特异性最广泛  50%的药物经其催化代谢,在药物代谢中有相当的重要性。在人类代谢中,重要的酶是 CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6 CYP3A4

1. 酶的诱导

当加入酶诱导剂时,可使肝脏微粒体酶活性增强,从而使并用的其他药物代谢速率大大加快,药物的浓度降低,代谢产物的浓度升高。酶诱导的的结果一般是导致目标药的疗效降低。

如苯巴比妥是强大的酶诱导剂,当长期使用双香豆素抗凝治疗,又使用苯巴比妥时,可诱导代谢双香豆素的酶活性,使其血药浓度降低,继而凝血酶原时间缩短。停用苯巴比妥后一段时间(约 3-4 周)后,双香豆素的血药浓度才能恢复至给苯巴比妥前水平。因此在合用苯巴比妥时增加双香豆素的剂量,可维持凝血酶时间至合用前的水平。但是一旦停用苯巴比妥而不及时降低双香豆素剂量,则可能引起出血的危险,因为双香豆素的血药浓度随苯巴比妥的消除而逐渐升高。

但有些情况下,药物的效应是由其代谢物引起,当加入酶诱导剂时,则可引起药效的增强。在多数情况下,酶的诱导没有明显的临床意义,但对于一些治疗窗窄的药物可严重影响治疗效果,甚至导致不良反应的发生。

2. 酶的抑制

一般而言,酶抑制作用所致代谢性药物相互作用的临床意义,远大于酶的诱导促进作用,约占全部药物代谢性相互作用的 70%;而酶诱导促进作用占 23%;其它为 7%。而且酶抑制的过程通常要比酶诱导快得多,只要肝脏中的抑制剂达到足够的浓度即可发生。某些药物应用后,可通过抑制肝微粒体酶的活性,从而使并用的其他药物代谢速率减慢,导致药效增强,药物作用时间延长,有可能引起严重的不良反应,或产生对机体有益的作用。

(1) 有害的酶抑作用

临床上因 CYP 酶的抑制而引起的药物相互作用远较因 CYP 酶诱导所引起的常见。如依曲康唑每日 200mg 与非洛地平(络活喜)每日 5mg 并用 4 日后,因依曲康唑抑制 CYP3A4(酶抑作用),使非洛地平(主要被 CYP3A4 代谢)的血药浓度增高约 8 倍,消除半衰期延长 2 倍,结果引致血压过度降低和心动过速。

具有抑制肝药酶活性的药物很多。西咪替丁可通过抑制多种 CYP 酶的活性而影响许多药物在体内的代谢,导致它们血药浓度的上升。目前临床上已报道 70 多种药物的肝清除率在与西咪替丁合用后出现不同程度的下降,如华法林、地西泮、苯妥英钠、茶碱、卡马西平。如在与华法林同服时,可提高华法林的血浓度,并增强其抗凝作用,有引起出血的危险。西咪替丁分子中的咪唑环与细胞色素 P450 分子结合成复合体而抑制了药酶活性,当与地西泮(diazepam,安定长期合用时可使后者血浓度增 30% 80%

利托那韦为某些肝脏 CYP 酶的强抑制药,可以显著增加经这些酶代谢的药物(如抗心律失常药, 阿司咪唑,西沙必利)的血清浓度。

氯霉素亦能抑制肝药酶活性,当与双香豆素使用时,可明显加强双香豆素的抗凝作用,使双香豆素的半衰期延长约 2-4 倍;与甲苯磺丁脲同服时,血药浓度升高,易发生低血糖休克。与苯妥英钠合用时,抑制了苯妥英钠的代谢,使苯妥英钠血药浓度提高 3~4倍。

抗癌药 6-巯基嘌呤(6 mercaptopurine)与抗痛风药别嘌醇(别嘌呤醇,allopurinol)同时应用可增强抗癌作用,因为 6 一巯基嘌呤在体内部分经肝内黄嘌呤氧化酶催化,转变为无效的硫尿酸,与


原形药一起经肾排泄,而别嘌醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂,对黄嘌呤氧化酶有较强的抑制作用,妨碍了

6 一巯基嘌呤的转化,因而血药浓度增高,抗癌作用增强,但也可能引起严重的毒性反应,如骨髓抑制。

此外,乙醇尚有药酶抑制作用。长期大量酗酒者的肝脏会发生不同程度的损害,形成脂肪肝或患有肝硬化,因而肝内质网产生脱粒现象,导致肝药酶含量下降。此时,乙醇对肝药酶表现为抑制作用,使苯巴比妥、抗凝血药、氨甲丙二酯(眠尔通)等药物的半衰期延长,体内代谢减慢,血药浓度升高,易出现药物中毒症状。

(2) 有益的酶抑作用

使用某种药物,若同时应用了某种药酶抑制剂或由于两种药物代谢时对同一代谢酶的竞争作用则可使药物的代谢或消除减少,血药浓度明显升高,用较少的剂量便可获得预期的疗效。还可减少不良反应的发生,从而给某些给药方案提供依据。例如在肝脏移植手术中,可应用维拉帕米或地尔硫卓对药酶的抑制作用而抑制环孢素的代谢,增加其血药浓度和疗效,为此可适当降低环孢素的用量,既提高了免疫抑制效果又大大减少了不良反应。又如在清除消化性溃疡的致病菌幽门螺杆菌的二联疗法和三联疗法中,由于在三联疗法中加入了克拉霉素(二联疗法为阿莫西林和奥美拉唑) 这一药酶抑制剂抑制了奥美拉唑的代谢,使其血药浓度显著增加,并提高了胃内 pH 值,增加了克拉霉素和阿莫西林的生物利用度以及克拉霉素可穿透胃粘膜的特性,使幽门螺杆菌的清除率远高于二联疗法,治愈率也大大提高。

从以上酶诱导和酶抑制作用来看,在药物治疗过程中除非必须,否则应尽量避免代谢性相互作用的药物联用,当某种药物必须与肝药酶抑制剂联用或联用的药物竞争同一药酶时,应监测血药浓度, 适当减少用量以避免血药浓度过高而引发不良反应。当某种药物与肝药酶诱导剂联用时可引起药物代谢增多,使血药深度降低。故应根据血药浓度监测结果适当增加药物用量以防疗效降低。

3. 饮食的影响

药物在机体内将受到各种因素的影响,其中饮食是不可忽视的影响因素,特别是口服药物进入机体后,可能首先在消化道与食物发生各种物理、化学反应,改变药物吸取、分布、代谢和排泄,从而影响药物治疗作用。

(1) 食物成分的影响

① 蛋白质和糖类

食物中蛋白质对药物氧化代谢的影响比其它营养成分更为突出,高蛋白低碳水化合物食物可加速肝脏药物代谢,而低蛋白高碳水化合物饮食则大大降低肝脏药物代谢能力。动物实验表明,高蛋白饮食可增强美芬妥英、地西泮和心得安的代谢消除。受试者在高蛋白饮食 2 周后,安替比林和茶碱的半衰期缩短。Fangan 等的研究表明,受试者进高蛋白食物 8 天后,与进高碳水化合物期间比较,茶碱的清除率增加 32%,血浆半衰期缩短 26%;普萘洛尔清除率增加 74%,而进对照饮食时,这些药代动力学参数居于这两种特殊饮食之间。

食物中蛋白质和碳水化合物的含量也影响药物的结合代谢,如高蛋白低碳水化合物食物使尿中醋氨酚和奥沙西泮的葡萄糖醛酸结合产物和硫酸结合产物排除增多,而低蛋白高碳水化合物的食物,则结合产物排除减少。

② 脂肪及肉类食物

食物中脂肪的含量和饱和程度可调节 P450 酶的活性,如 25%玉米油可明显提高大鼠对蒽氟烷的代谢,以玉米油作为食物中脂肪来源的大鼠其 P4502E1 活性明显高于食猪油的大鼠,而进 20%玉米油食物的大鼠可使苯巴比妥对肝微粒体细胞色素 P450 的诱导反应明显高于对照饮食的大鼠。

肉类食物在炭烤过程中可形成多环芳烃。食用这类食物对药物代谢有明显刺激作用,可加速安替比林和茶碱的氧化代谢,使药物的血浆半衰期缩短,代谢清除率明显提高;食用木炭烤肉可明显促进非那西丁代谢为对乙酰氨基酚。

③ 维生素

维生素 ABCE 是生物膜合成和稳定所必需的营养成分,核黄素和烟酸直接参与肝微粒体混合功能氧化酶的功能,因此维生素与药物代谢有密切的关系。维生素 AC 摄入不足时,可降低肝微粒体细胞色素 P450 及其还原酶的含量.在对肝病患者的研究中发现,白细胞维生素 C 水平低者茶碱的


半衰期明显延长;血清维生素 C 水平低的糖尿病人补充维生素 C 后,可缩短安替比林的半衰期。对于正常人,大剂量维生素 C 也可加快安替比林的清除。但是,大量摄入维生素也可引起不良后果,如大剂量维生素 C 通过与硫酸盐竞争降低对乙酰氨基酚和水杨酰胺的硫酸盐结合反应;大量摄入维生素

B6,可增加左旋多巴的代谢,降低其疗效,并使外周副作用增多。

④ 微量元素

许多矿物质包括锌、镁、铜、碘、硒等的缺乏可降低肝脏的药物氧化代谢和清除能力,而铁的缺乏可增强肝微粒体 MFOS 的活性。高食盐饮食可使奎尼丁的血浆峰浓度降低,药一时曲线下面积减少,达峰时间延长,这可能与其改变肝脏及小肠内 CYP3 A4 活性,增强奎尼丁的首过效应有关。

⑤ 咖啡、茶等饮料

长期摄入含甲基黄嘌呤的食物或饮料如咖啡、茶等,可使甲基黄嘌呤在体内蓄积,并影响自身和其他药物的代谢。文献报道,限制饮食中甲基黄嘌呤的摄入 1 周后,茶碱(单次,iv, 100 mg及其代谢产物的尿中消除明显增加;当以茶碱和咖啡因片剂补充饮食中缺少的甲基黄嘌呤后,茶碱的代谢又恢复到限制饮食前的水平,即饮食中的甲基黄嘌呤可抑制茶碱的氧化代谢,这种抑制是由于甲基黄嘌呤可与茶碱竞争代谢途径,当预先存在于体内的甲基黄嘌呤因限制饮食而逐渐耗竭时,这种竞争则被削弱,从而表现茶碱代谢增强。

⑥ 葡萄柚汁

近年来,国内外对葡萄柚汁、橙汁、果汁等饮料对药物代谢的影响进行了大量的研究,发现这些饮料中含有丰富的黄酮类柑橘苷类化合物,这种成分抑制细胞色素 P450CYP3A4,从而抑制药物在胃肠道内的代谢。

(2) 不同的饮食习惯对药物代谢有不同的影响

对以节食作为减肥手段的肥胖者进行的药代动力学研究表明,节食对安替比林、磺胺异嗯哇、异烟解、普普卡因和甲磺丁脲的代谢无明显影响。但 Campbell 等的研究证实,节食影响实验动物的药物代谢。

素食常常是基于宗教、学问或保健的原因,这种饮食习惯可对药物代谢产生影响。Mucklow

Brodie 等报道,低蛋白摄入的素食者与非素食者相比,安替比林的清除率降低,但当蛋白质摄人量与非素食者相同时,安替比林、对乙酰氨基酚或非那西丁的代谢在两者间无明显差异。 提示素食饮食对药物代谢的影响可能主要取决于蛋白质的摄入量。

(3) 营养状况

药物的吸取、蛋白结合、代谢及排泄均可因蛋白质、热量摄入不足而发生改变。药物氧化代谢率在轻、中度营养不良者中通常表现正常或增加,但在严重营养不良症状者中一般表现降低。茶碱、安替比林及丰富蛋白质饮食能够加速代谢的药物,其清除率可因热量和蛋白质摄入不足而明显降低。

Tranvouze 等报道,血清白蛋白低于 30g·L-1 的营养不良者与高于 30 g·L-1 的营养不良者及对照组相比,安替比林清除率降低,半衰期延长,而高于 30 g·L-1 者与对照组相比无明显差异,提示蛋白质和能量摄入均不足者肝脏药物代谢受损更为明显。

4. 肝血流速度

如某种药物能改变肝脏的血流状况,会影响合用的另一药物的代谢的改变,如西咪替丁能减少肝血流,能减少普萘洛尔的清除率。反之,有些药物亦可通过增加肝血流而增加某些药物的代谢。

四、影响排泄的药物相互作用

肾脏是排泄药物的主要器官。游离型及低相对分子质量药物可经肾小球滤过进入肾小管管腔,结合型药物则不能经肾小球滤过。肾小管上皮细胞可将酸性及碱性药物分泌到肾小管管腔内。肾小管细胞除有主动与被动转运系统再吸取药物外,也可能受某些药物的干扰而改变对其他药物的排泄与再吸取。管腔液中药物再吸取与尿液 pH 相关。

1. 尿液 pH 值的改变

大多数药物呈弱酸性或弱碱性,在肾小管滤液中分别以解离型与非解离型 2 种方式存在。其中非解离型的脂溶性大,易被肾小管重吸取,而解离型的脂溶性小,不易透过肾小管上皮被重吸取。而这两型的比例取决于肾小管滤液的 pH 及药物的 pKa。当滤液为酸性时,弱酸性药物不解离而呈脂溶性状态,易被肾小管重吸取,碱性药物则相反。


尿液 pH 改变对部分药物排泄的影响见表 6。有些药物服用后,可改变尿液 pH,因此,当他们与其他药物合用时,可影响合用药物的排出量而增强或减弱药效。如奎尼丁与氢氯噻嗪合用,氢氯噻嗪可使尿液碱化,使呈弱碱性的奎尼丁不解离而呈脂溶性状态,易被肾小管重吸取,使奎尼丁的血药浓度增高,可引起心脏的毒性反应。因此,若需用利尿药,应选用不碱化尿液的利尿药如呋塞米等。同理,可通过改变尿液 pH 而在临床上用于拯救某些药物(如苯巴比妥、水杨酸类)的过量与中毒,以促进其排泄。又如弱碱性药物苯丙胺amphetamine,当尿  pH  在正常范围时,48  h  可排出  30%

40%的原形药;若尿液 pH 5,同样时间可排出 60% 70%的原形药。相反,尿液 pH 变为碱性时, 仅排出 10%的原形药,排出量明显减少。因此,苯丙胺与碳酸氢钠(碱化尿液)合用,使苯丙胺的排泄减慢,作用时间延长。相反,若与氯化胺(酸化尿液)合用,则可加快苯丙胺的排泄,缩短作用时间。

3 改变尿液 pH 对部分药物排泄的影响

 

 

 

2. 影响肾小管的分泌

目前,参与肾小管分泌药物的转运系统主要是酸性转运系统及碱性转运系统。当同时服用 2 种酸性药或 2 种碱性药时,2 种药物均由同一转运系统分泌,则呈现竞争性抑制,发生药物相互作用。一种药物影响另一种药物的排泄,使血中浓度升高,作用增强或毒性增加。如青霉素 10%由肾小球滤过,90%由肾小管上皮细胞向管腔液分泌,此时,青霉素的半衰期平均为 40-45 min;若同时服用丙磺舒,后者竞争性占据酸性转运系统,阻碍青霉素经肾小管的排泌,因而延缓青霉素的排泄,延长青霉素的半衰期,增加血中青霉素的浓度,使其发挥较持久的效果。能延长青霉素半衰期的药物见表 4此外,噻嗪类利尿药、利尿酸亦能延长青霉素的半衰期。

4 影响青霉素半衰期的药物

 

 

 

临床上也可见到非甾体抗炎药可增加甲氨喋呤的毒性,有时甚至威胁患者生命。这种相互作用可能与甲氨喋呤的肾小管分泌受到抑制有关。如果临床确实需要将非甾体抗炎药与甲氨喋呤合用,则甲氨喋呤的剂量应减半,还应密切观察骨髓毒性反应。

某些碱性药物之间亦可产生同样的相互作用,如地高辛与奎尼丁合用时,地高辛的血清浓度比单用时增高 23 倍,分布容积减少 33%57%。相互作用的机制较为复杂,原因之一可能是奎尼丁降低了地高辛的肾清除率。当然也可能与其他非肾脏机制的参与有关。

第三节 药效学的相互作用

药效学的相互作用是指一种药物对受体或生理系统的作用被其他药物所改变,使药物间产生协同或拮抗作用。这类相互作用对药物在体液中的浓度无明显影响,但可改变药物的药理作用。

一、协同作用

药物相互作用使原有效应增强称为协同作用。协同作用又分为增强作用和相加作用。

1. 增强作用

指两药合用时的效应大于单用时的效应总和。例如,乙醇与镇静催眠药合用,中枢抑制作用可相互加强;口服降血糖药与普萘洛尔合用,降血糖作用增强,甚至引起低血糖反应;镇静催眠药与抗精神病药合用时,则中枢抑制作用增强,单胺氧化酶抑制剂与氯丙嗪合用时,不仅增强安定作用,而且


增强降压效应。

2. 相加作用

指两种作用相同的药物联合应用而产生的效应相等或接近两药分别应用所产生的效应之和。例如抗凝血药华法林和抗血小板药阿司匹林合用可能导致机体的出血反应;抗胆碱药阿托品与具有抗胆碱作用的氯丙嗪合用,可引起胆碱能神经功能低下。因此临床联合用药时,由于相加作用,各药如不减少剂量则可引起中毒反应。

二、拮抗作用

“拮抗”即降效,   拮抗作用指两药联合应用所产生的效应小于单独应用一种药物的效应的现象。产生拮抗作用的机制有药动学和药效学机制,它又分为竞争性拮抗作用和非竞争性拮抗作用。

1. 竞争性拮抗作用

同一受体的拮抗剂与激动剂合用会引起竞争性拮抗作用。如b受体阻断药普萘洛尔能竞争性地阻断

b受体,可拮抗肾上腺素的b型作用;阿托品与乙酰胆碱竟争 M 受体,可拮抗其 M 型作用。

2. 非竞争性拮抗作用

两种药物与受体的不同部位结合,任一药物的存在不排除其他药物的结合,此种拮抗作用不因作用药物的剂量加大而逆转。如左旋多巴不宜与 VitB6 合用,这是因为作用物与拮抗物不是作用于同一受体或同一部位,左旋多巴治疗震颤麻痹,它可通过血脑屏障,在中枢部位被多巴胺脱羧酶脱去羧基变为多巴胺而起作用,由于外周组织中也有大量多巴胺脱羧酶,使一部分左旋多巴在外周组织中被脱羧变成多巴胺,多巴胺不能通过血脑屏障,故不能发挥其抗震颤麻痹作用,多巴胺脱羧酶以 VitB6 作为辅酶,所以左旋多巴与 VitB6 不宜合用。

3. 其它

药物相互作用的结果还可改变作用的其它成分,常发生在阻断特殊作用的酶如乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶等,或阻断摄取和促进释放递质。

药物联合应用也可使作用点的环境发生改变,使体内电解质、酸碱平衡紊乱,从而间接影响其他药物的作用。如排钾利尿药与强心苷类药物合用治疗心源性水肿时常引起低血钾,使心脏对强心苷类药物的敏感性增加,易出现强心苷类中毒。

 

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