妊娠期、哺乳期合理用药原则

来源:威尼斯官方网站 浏览:806 时间:2019-07-30

妊娠期、哺乳期合理用药已日益受到重视。妊娠期、哺乳期如何选择药物,已成为临床药师关注的问题。妊娠期用药要特别注意的是,药物能够通过胎盘,因此,妊娠期用药等同于母婴同时治疗。由于胎儿处于生长发肓期,其生理特点有异于成人,如果用药不当,对胎儿新生儿造成不良影响,包括致死、致畸、胎儿脏器损伤或功能障碍。哺乳期妇女服用的药物通过乳腺转运到乳汁中,乳母服药剂量大小及疗程的长短都直接关系到乳汁中的药物浓度,对婴儿造成不良影响。

一、妊娠期药物代谢动力学变化

在整个妊娠过程中,母体、胎盘、胎儿组成一个生物学和药动学整体。因此,妊娠期妇女用药后,药物不仅存在于母体,也可通过胎盘进入胎儿体内,从而对胎儿产生影响。

(一)妊娠母体的药物代谢动力学

1. 药物的吸取 药物口服时,生物利用度与其吸取相关。妊娠期间胃酸分泌减少,胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退,肠蠕动减慢、减弱,使口服药物的吸取延缓,吸取峰值后推且峰值常偏低。另外,早孕时有些呕吐频繁的孕妇其口服药物的效果更受影响。

妊娠期心输出量和潮气量增加,导致通气量和肺血流量增加,这些变化可促进肺吸取,因此吸入给药时要考虑这些因素。

2. 药物的分布 妊娠期孕妇血容量约增加 35%~50%,血浆增加多于红细胞增加,血液稀释,心排出量增加,体液总量平均增加 8000m1,故妊娠期药物分布容积明显增加,血药浓度要低于非妊娠期。妊娠期白蛋白减少。妊娠期很多蛋白结合部位被内源性皮质激素和胎盘激素所占据,导致药物与

血浆蛋白结合能力下降,游离型药物比例增加,使孕妇用药效力增高。体外试验表明妊娠期药物游离型增加的常用药物有:地西泮,苯妥英钠,苯巴比妥,利多卡因,哌替啶,地塞米松,普萘洛尔,水杨酸等。

3. 药物的代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响,使胆汁郁积, 药物从肝清除速度减慢;妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快,可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。

4. 药物的排泄 孕妇随心搏出量和肾血流量的增加,肾小球滤过率增加约 50%,肌酐清除率也相应增加,从肾排出的过程加快,尤其某些主要从尿中排出的药物,如注射用硫酸镁、地高辛等。但晚期和妊高症患者肾血流量减少,肾功能受影响,又使由肾排出的药物作用延缓,药物排泄减慢减少,反使药物容易在体内蓄积。若孕妇采取侧卧位,可促进药物经肾排泄。

(二)胎盘的药物代谢动力学

胎盘功能极为复杂。它不但有代谢和内分泌功能,且具有生物膜特性,故相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是血管合体膜vasculo-syncytical  membraneVSM膜的厚度与药物的转运呈负相关,与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠晚期时 VSM 厚度仅为早期妊娠的

10%左右。与子宫壁绒毛膜紧密附着的还有一层羊膜,胎盘和羊膜对药物转运起着重要作用。

1. 胎盘的药物转运

1)被动转运 是胎盘最主要的转运方式。物质分子被动地从细胞膜浓度高的一侧向浓度低的一侧移动,此过程不消耗能量。如 O2CO2、琥珀胆碱等的转运。

2)主动转运 需要载体,消耗能量。如氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血,通过此形式经胎盘转运。

3)胞饮作用 母体血浆中大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内,直接进入胎儿血中。蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。

4)膜孔转运 在胎盘上有一些小的膜孔,直径约 1μ m,只限分子量小于 100 的物质通过。

2. 影响药物通过胎盘的因素


1)药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。如安替比林,硫喷妥钠。

2)药物分子的大小 小分子量如 250500 药物比大分子量的扩散速度快,易通过胎盘。

3)药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。

4)药物与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。

5)胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响,如孕妇患感染性疾病,合并糖尿病、妊娠高血压症等,使胎盘的渗透及转运发生变化,使正常情况下不易通过胎盘屏障的药物变得容易通过。另外,子宫收缩、孕妇的不当体位、脐带受压、麻醉等因素都可改变血流量,使胎盘药物转运速度减慢。

3. 胎盘对药物的代谢

胎盘除转运功能外,还有合成代谢活性。某些药物通过胎盘活性增加;而有些药物通过胎盘则活性降低。如泼尼松可经过胎盘转化为失活的 1-酮衍生物,而地塞米松则不经生物转化直接进入胎儿体内。故治疗孕妇疾病使用泼尼松,而治疗胎儿疾病则用地塞米松。

(三)胎儿的药物代谢动力学

胎儿各器官及功能处于发育阶段,故药物在胎儿体内的药物代谢动力学与成人有很大差别。

1. 药物的吸取 胎盘转运是药物在胎儿体内的主要吸取方式,经胎盘转运进入脐静脉的药物,有的在进入胎儿全身循环前须经肝脏代谢,通过肝脏时亦存在首过效应。也有少量药物经羊膜转运于羊水中。由于羊水中蛋白含量仅为母体的 1/101/20,游离型药物比例增大,可经皮肤吸取或胎儿吞饮吸取(妊娠第 12 周后。药物从胎儿尿中排出后,有可能因胎儿吞饮羊水而重新进入胎儿体内,形成药物的羊水肠道循环。

2. 药物的分布 血循环量对胎儿体内药物分布影响大,肝、脑等器官血流量大,药物浓度较高。约 60%80%脐静脉血流经肝脏,故肝脏药物浓度高,形成胎儿的肝脏首关效应;胎儿血脑屏障发育不完全,药物易进入中枢神经系统。

3. 药物的代谢 胎儿肝脏代谢能力较弱,药物半衰期长于母体,胎儿体内原型药较多,而代谢产物较少。对一些药物(如水杨酸盐和巴比妥等)的解毒能力差,易达到中毒浓度。

4. 药物的排泄 胎儿的药物排泄方式与出生后明显不同。药物一旦进入肠道,即以胎粪的形式保留在原处直到出生。肾脏是药物的主要排泄器官,但胎儿的肾小球滤过率低,肾脏排泄药物功能差。妊娠晚期时,胎儿肾脏结构和功能虽基本成熟,但经肾脏排泄的药物或代谢物进入羊水后,又被重吸取回胎儿血液,并经胎盘转运到母体,故胎盘是胎儿体内药物排泄的重要器官。药物代谢后极性大,不易通过胎盘转运到母体中,代谢物易在胎儿体内积蓄,如沙利度胺的代谢物可大量蓄积于胎儿体内致胎儿产生畸形。

二、药物对胚胎发育不同阶段的影响

)囊胚期(胚胎发生期:受精后前  2  014  ,此阶段胚胎的所有细胞尚未进行分化,细胞的功能活力相等,对药物无选择性中毒的表现,其结果为:若受到致畸药物的损伤,则胚胎死亡而流产,随月经排出而不被觉察;若未受损或受损后由正常细胞补偿,则妊娠继续,不会产生畸形,即所谓全或现象。

(二胚胎期(器官形成期:受精后第  3 周至第  8 周(1456 ,器官分化期,胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继发育,若受到致畸药物的损伤,最易发生先天性畸形,称为致畸高度敏感期。

三)胎儿期:受精后第  9  周至足月(57  天~足月,多数器官已分化完成,对致畸药物相对有了抵抗力,一般不引起畸胎。但可致形态学上异常,如生理功能缺陷或发育迟缓。如脑、眼、性腺等在妊娠期间持续发育的器官若受损伤,可出现发育不全或病变等,故用药仍需谨慎。

三、妊娠期妇女合理用药原则

(一)用药必须有明确的指征,避免不必要的用药,因为没有一种药物对胎儿的发育是绝对安全

的。

(二)对已婚、准备怀孕的妇女用药都要慎重,因得知妊娠往往在停经后 40 天左右,此时已是受

精后 3 周多妊娠 5-6

(三)若病情甚轻容许推迟治疗者,则尽量推迟到妊娠中、晚期再治疗。


(四)新药、老药同样有效时,应选用老药。新药多未经药物对胎儿及新生儿影响的充分验证, 故对新药的使用更须谨慎。尽量采用一些对于药物代谢有清楚说明的药物。

(五)只有药物对母亲的益处多于对胎儿的危险时才考虑在孕期用药。有些药物虽可能对胎儿有影响,但可治疗危及孕妇健康或生命的疾病,则应充分权衡利弊后使用,应根据病情随时调整用量, 及时停药,必要时进行血药浓度监测。

(六)注意父体用药对其后代是否有致畸作用。

(七)单用有效的避免联合用药,小剂量有效的避免用大剂量。

(八)孕妇用药可参照美国食品药品管理局拟订的“药物在妊娠期应用分类系统”,   在不影响治疗效果的情况下,选择对胎儿影响最小的药物。早孕期间避免使用 C 类、D 类药物。

四、药物对胎儿危害的分类标准

美国 FDA 根据动物实验、临床实践及对胎儿的不良影响,将药物分为 ABCDX 五类。

(一)A 类:此类药物在动物实验和临床观察均未见对胎儿有危害,是最安全的一类。

(二)B 类:①动物研究未证明对胎儿有危险,但孕妇中无充分研究。②动物实验发现有某些损害,但孕妇中未对照研究。

(三)C 类:①资料极少或缺乏,新药一般被列在此类; ②经动物实验证实对胎儿有一定致畸作用,但在人类无对照试验。此类药物仅在治疗需要大于危害的情况下应用(谨慎使用

(四)D 类:临床有资料表明对胎儿危害,但如对治疗孕妇有确实疗效,又无替代药物时,如患严重疾病或受到死亡威胁急需用药时,可考虑应用,但应及早向病人说明。

(五)X 类:已明确对人或动物均有严重危害性,而且害大于利,禁用于妊娠或计划妊娠者。美国 FDA 对有致畸危险性药物能否为孕妇服用的判断意见

类别

动物实验结果

孕妇接触结果

孕期能否服用

A

阴性

如需要可用

B

阴性

不详

同上


阳性

阴性

同上

C

阳性

不详

如利大于害可用

D

阴性或不详

阳性

仅用于危及生命的患者

X

阳性

阳性

害大于利,不用

1 妊娠期使用药物危险性等级分类表



抗结核病药

对氨水杨酸C、乙胺丁醇B、异烟肼C、利福平

C

抗真菌药

两性霉素   BB、克霉唑B、灰黄霉素(C、咪康唑

B

制霉菌素(B

抗病毒药

金刚烷胺C、碘苷C、阿糖腺苷C

 

抗肿瘤药


氨蝶呤 X 、硫唑嘌呤 D 、博来霉素 D 、白消安

D、苯丁酸氮芥D、顺铂(D、环磷酰胺D、阿糖胞苷D、放线菌素D、柔红霉素D、阿霉素D)、氟尿嘧啶D、氮芥D、美法仑D、巯嘌吟D、甲氨蝶呤(D、光神霉素D、甲苄肼D、噻替派D)、

长春碱D、长春新碱(D

 

 

 

 

自主神经系统药物

 

拟胆碱药

乙酰胆碱(C、新斯的明C、喷他佐辛(B/D、哌替啶

B/D、美沙酮B/D、芬太尼B/D、吡斯的明C)、依酚氯铵C、毛果芸香碱C、毒扁豆碱C、烯丙吗

D、纳洛酮C

抗胆碱药

阿托品(C、颠茄C、苯阿托品C、后马托品C)、

莨菪碱C、东莨菪碱(C、丙胺太林C、苯海索C

 

拟肾上腺素药

肾上腺素(C、去甲肾上腺素D、异丙肾上腺素C)、麻黄碱(C、美芬丁胺(C、间羟胺D、甲氧明D)、去氧肾上腺素D、特布他林D、多巴C、多巴酚丁

胺(C

抗肾上腺素药

普萘洛尔(C

肌松药

异卡波肼(C、去甲替林D、苯乙肼C、反苯环丙胺

C、十烃溴铵(C

 

 

 

 

中枢神经系统药物

中枢兴奋药

咖啡因B、右苯丙胺(D、哌甲酯C

解热镇痛药

对乙酰氨基酚(B、阿司匹林C/D、非那西丁B、达

尔丰C/D、双水杨酸酯C/D、水杨酸钠C/D

非甾体抗炎药

非诺洛芬B/D、布洛芬B/D、吲哚美辛B/D、甲氯芬那 B/D 、萘普生Bm/D 、羟保泰松 D 、保泰松

D、舒林酸(B/D、托美丁B/D

镇痛药

阿法罗定 B/D 、抗肾上腺素药可待因 B/D 、吗啡

B/D、阿片B/D 樟磺咪芬(C

 

镇静催眠药

异戊巴比妥C、戊巴比妥C、苯巴比妥B、司可巴比妥(C、水合氯醛C、乙醇C/X、地西泮D、氯氮礷D、甲丙氨酯D、甲喹酮(D、奥沙西泮C)、

硝西泮(C

安定药

氯丙嗪类C、氟哌利多C、锂盐D、噻吨类C

抗抑郁药

阿米替林 D 、多塞平 C 、丙米嗪 D 、地塞米松

C、泼尼松B、泼尼松龙(B


血管扩张药

亚硝酸异戊酯C、双嘧达莫C、硝酸异山梨酯C)、

戊四硝酯C、硝酸甘油C、妥拉唑林(C


强心苷

乙酰洋地黄毒苷B、洋地黄B、地高辛B、洋地黄毒苷B、去乙酰毛花苷B、毛花丙苷B、溴苄胺

C、丙吡胺C、奎尼丁(C、维拉帕米C



 

降压药

卡托普利 D 、可乐定 C 、二氮嗪 D 、六甲溴铵

C、肼曲嗪B、甲基多巴C、米诺地尔C、硝普钠(D、帕吉林(C、哌唑嗪C、利血平D、雌二醇

D、口服避孕药(D

利尿药


乙酰唑胺(C、阿米洛利(Bm、氯噻嗪类(D、依他尼酸

 D 、呋塞米 C 、甘油 D 、甘露醇 C 、螺内酯

D、氨苯蝶啶D、尿素D

消化系统

药物


地芬诺酯(C、洛哌丁胺C、复方樟脑酊B/D、二甲

硅油(C

 

激素类

肾 上 腺 皮 质 激

可的松D、倍他米松(C、胰岛素(B)氯磺丙脲(D

孕激素

孕激素类(D

甲状腺激素

降钙素(B

雌激素

己烯雌酚(X

说明:FDA 颁布的危害等级标准中,大部分药物的危害性级别由制药厂按上述标准拟定;有少数药物的危害性级别是由某些专家拟定的(在级别字母后附有“m”。某些药物标有两个不同的危害性级别,是因为其危害性可因其用药持续时间不同所致。

五、妊娠期常用药物

()抗感染药

1. β-内酰胺类抗生素

1)青霉素类(FDA 分类为 B

在大量研究中均未发现妊娠期应用青霉素与新生儿畸形相关的证据。可以认为青霉素是安全的。妊娠合并淋病、梅毒之首选药物。

2)头孢菌素类(FDA 分类为 B

未发现头孢菌素类药与新生儿先天缺陷或毒性有关。妊娠期妇女在确有应用指征时可应用头孢菌素类抗生素。最好不要使用新药。

2. 大环内酯类 红霉素(FDA 分类为 B

文献中没有见到应用红霉素与先天缺陷有关的报告。该药已全身或局部用于治疗 3 个妊娠阶段的各种疾病,并认为是安全的。妊娠期使用大环内酯类抗生素的首选药物为红霉素,其次为阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、罗红霉素。妊娠中后期不建议使用依托红霉素,因其会导致孕妇肝损害,而且很难逆转。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作为治疗弓形虫病的药物。

3. 林可霉素类(FDA 分类为 B

林可霉素和克林霉素这两种药在孕妇中均已应用过,尚未发现其与先天缺陷有关的报告。有 2

10%病人发生伪膜性肠炎,也有局部应用后发生伪膜性肠炎的报道。建议妊娠期间,孕妇在应用青霉素、头孢菌素、红霉素或其他大环内酯类抗生素无效时,可改用克林霉素或林可霉素治疗。

4. 氨基糖苷类抗生素 氨基苷类(FDA 分类为 C,而卡那霉素、链霉素为 D

包括丁胺卡那霉素、庆大霉素、新霉素、大观霉素、卡那霉素、妥布霉素和链霉素。卡那霉素和链霉素对胎儿的第八对颅神经有毒性损害作用,应用其它氨基苷类也有发生这种毒性的潜在可能。建议此类抗生素不宜在妊娠期使用,仅可在孕妇确有应用指征(如危及孕妇生命)时应用。在使用时, 需要对孕妇的血药浓度进行监测,并据以调整剂量。

5. 四环素类(FDA 分类为 D

妊娠时期应用这类药物需极为慎重。对胎儿牙齿和骨骼的副作用,对孕妇的肝毒性,引起先天缺陷和其它问题均有报道。对任何孕妇都不得采用四环素治疗痤疮。鉴于该药的副作用,因此不宜作为首选外用治疗药物。

6. 磺胺类(FDA 分类为 C,妊娠末期接近临产时应用则为 D

磺胺类毒性作用可见于新生儿,包括黄疸、溶血性贫血和核黄疸症。文献中并未见到妊娠期应用


磺胺与任何先天畸形相关的报道。由于对新生儿有潜在的毒性,这些药品在妊娠末期接近临产时和哺乳期应避免应用。

7. 喹诺酮类(多数 FDA 分类为 C

此类药对年幼动物引起关节病变,并影响软骨发育,对神经、精神方面也有影响,因此,妊娠期最好不宜使用,尤其是妊娠早期。

8. 呋喃妥因和磷霉素 FDA 分类均为 B

呋喃妥因临床上长期作为预防和治疗泌尿道感染的药物,孕妇服药后一般不会增加胎儿畸形的发生率。磷霉素常用来治疗单纯性泌尿道感染,特别是急性膀胱炎。当其他抗生素对孕妇治疗无效时, 呋喃妥因和磷霉素可作为妊娠期治疗泌尿道感染的替代药物。

9. 硝基咪唑类(甲硝唑 FDA 分类为 B

对硝基咪唑类如替硝唑、甲硝唑的应用,有争议。甲硝唑在动物有致畸作用,但临床未得到证实,孕早期不用为宜,孕中、晚期可选用。

10. 抗真菌药物

妊娠期抗真菌感染的外用药治疗,认为是安全的。应用咪唑类、制霉菌素,未见对胎儿有明显不良影响。但灰黄霉素可致连体双胎;酮康唑可对动物致畸,虽人类中无证据,如孕妇确有应用指征

如真菌性败血症危及孕妇生命,需衡量利弊作出决定,酮康唑可分泌到乳汁。

1两性霉素  BFDA 分类为  B:曾用于治疗妊娠期全身性真菌感染,文献中亦未见到对胎儿不利的证据。

2)灰黄霉素FDA  分类为  C:妊娠期服用灰黄霉素致婴儿骨骼和心脏畸形,故该药不应用于妊娠期。

3酮康唑FDA  分类为  C:没有致畸报道,但不推荐在孕期应用。已发现鼠类应用该药与胚胎毒性和畸形有关,并已明确该药可阻滞雄激素和皮质类固醇的合成。

4氟康唑FDA  分类为  C:大剂量使用时与人类畸形有关。大剂量的致畸性在啮齿动物已被报告。

5)伊曲康唑FDA  分类为  C:啮齿动物中有胎毒性和致畸性,但也有报告妊娠期使用伊曲康唑安全。它对人类致畸的危险性和氟康唑、酮康唑等唑类抗真菌药相比是最低的,但在妊娠期应尽量避免用伊曲康唑。

6)特比萘芬FDA  分类为  B:妊娠期口服特比萘芬在小鼠会产生良性肿瘤,但不会流产。甲癣并不是需紧急治疗的疾病,所以妊娠期应避免使用。

11. 抗病毒药

 1     洛韦 FDA 分类 C ), 用于 

famciclovirFDA  分类为  B,动物无致畸性,确实必需时才使用;伐昔洛韦valaciclovirFDA分类为  B,动物没有致畸性,但只有孕妇利益大于胎儿的危险才使用。宫内及分娩过程中发生单纯疱疹病毒感染,可给胎儿或新生儿造成严重的损伤,早期应用无环鸟苷则可能预防这些损伤。很多报告都提到对孕妇无副作用。但因监测的人数太少,不能完全确定妊娠期该药的安全性。

2胺/米韦/扎米韦 在人尚缺妊娠金刚胺、塞米那米韦于危染。

3)利巴韦林(FDA 分类为 X

世界卫生组织(WHO药品不良反应数据库中,有关利巴韦林的不良反应报告共  8600  余例,其

中不良反应表现为胎儿异常的有 126 例次,明确为畸形的有 45 例次,涉及多个系统的畸形;不良反应

表现为肿瘤的有 81 例次;不良反应表现为溶血性贫血的有 123 例次。利巴韦林禁用。

(二)解热镇痛类药

1. 阿司匹林(FDA 分类为 C\D 级)

阿司匹林可通过胎盘,孕期小剂量长期应用是安全的。高剂量可能与增高产期死亡率、宫内生长迟缓和致畸等有关,动物实验表明,在妊娠前 3 个月应用可致畸胎,孕晚期应用影响孕妇凝血功能并

可致羊水过少、胎儿动脉导管过早关闭。妊娠第 28 周至后期权衡利弊使用。

2. 对乙酰氨基酚(扑热息痛,FDA 分类为 B 级)


本品可通过胎盘,目前未发现有致畸影响。首选的解热镇痛药。妊娠期各阶段均可使用常规剂量的该药物。短期应用是安全的,长期大剂量应用可对胎儿产生肝毒性和肾毒性。

3. 布洛芬(FDA 分类为 B\D 级)

妊娠早期和中期可用。第 28 周至后期禁用,并不致畸,但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少。

4. 吲哚美辛(消炎痛,FDA 分类为 B\D 级)

不致畸,但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少,还可引起胎儿脑室内出血, 肺支气管发育不良及坏死性小肠结肠炎,孕早中期为 B 类,孕晚期为 D 类。

5. 双氯芬酸钠(FDA 分类为 C\D 级)

妊娠早期和中期可用,第 28 周至后期禁用。

(三)心血管系统疾病用药

1. α 甲基多巴(FDA 分类为 C

本品广泛用于妊娠期高血压的治疗,尤其妊娠合并原发性高血压,未发现对胎儿有严重不良影响,是一线药物之一。

2. β 受体阻滞剂(美托洛尔、普萘洛尔、拉贝洛尔FDA 分类为 C

已被长期使用,属于治疗妊娠期高血压的一线药。β 受体阻滞剂都能通过胎盘,迄今为止,没任何明确证据表明该类药是致畸剂。但理论上是有危险性的,孕期长期应用可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸抑制、心动过慢、低血压、低血糖。

3. 肼屈嗪(FDA 分类为 C 类)

肼屈嗪无交感神经阻滞作用,能直接松弛小动脉平滑肌,从而降低全身的血管阻力。本品口服吸取良好,主要在肝内经乙酰化代谢转化。口服治疗轻度高血压,静脉给药用于高血压急症的治疗。肼屈嗪容易通过胎盘,脐血中的药物浓度稍高于母血。迄今尚无关于www.1429000.com应用本品致胎儿畸形的报道。由于肼屈嗪不影响子宫-胎盘血流灌注,对胎儿较安全,故本品较普遍用于治疗妊娠期高血压。

4. 硝普钠 FDA 分类为 D 类)

硝普钠能通过胎盘,导致胎儿氰化物中毒及颅内压增高,故仅少数重度妊高征患者因分娩期或产后血压过高,其它降压药物应用无效时才考虑使用硝普钠。

5. 外周α 受体阻滞剂(哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔等FDA 分类为 C 类)

妊娠期避免使用。妊娠期使用的经验不足,无法评估其潜在的胎儿毒性。然而,国际妊娠高血压研究协会推荐静脉注射乌拉地尔替代双肼屈嗪用于妊娠晚期治疗先兆子痫;哌唑嗪只应该在首选抗高血压药无效时,于妊娠中晚期使用。

6. 硝苯地平(FDA 分类为 C 类)

硝苯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞药,可松弛血管平滑肌,扩张冠状动脉和周围小动脉,降低血压。一般认为本品并不降低子宫胎盘的血流灌注,对胎儿无不良影响。但舌下含化可引起母亲严重低血压和胎儿抑制。动物实验发现怀孕大鼠应用最大剂量 30 倍于人的硝苯地平对胎仔有致畸作用。在人类,硝苯地平是否有致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道,故在孕早期还须慎用本品,孕中期和晚期治疗妊娠高血压的一线药。

7. 血管紧张素转换酶抑制剂(福辛普利、咪达普利、培哚普利、雷米普利、卡托普利FDA  类为 D 类)

动物实验发现本品有杀胚胎作用并可增加胎仔死亡率。在怀孕的兔和羊的实验中还观察到,卡托普利可降低子宫-胎盘血流灌注,致胎仔宫内缺氧。妊娠中、晚期应用卡托普利可减少子宫-胎盘血液灌注,致胎儿宫内发育迟缓,另外可使胎儿发生低血压,肾脏供应不足,肾功能受损,引起少尿或无尿,并由此发生羊水过少。故孕妇在妊娠中、晚期不宜应用本品,如确属需要,则尽可能应用最小剂量,并对羊水量和胎儿发育情况进行严密地监测。

8. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦等FDA 分类为 D 类)

有致畸风险,可引起羊水过少、胎儿肾功能表竭、骨钙化降低、肺发育不良、四肢挛缩、死胎或新生儿的死亡。

9. 硝酸甘油 FDA 分类为 C 类)


硝酸甘油自问世以来,用于预防和治疗心绞痛已有百余年的历史,有人追踪心绞痛的孕妇,舌下含服硝酸甘油对胎儿无不良影响。一些学者对妊高症患者应用硝酸甘油并观察其对脐-胎盘血管阻力的影响。结果发现,静脉滴注硝酸甘油治疗重度妊高症除能有效地降低患者的血压外,还可明显降低脐-胎盘血管阻力,有助于改善胎儿的宫内环境,目前尚未发现硝酸甘油对胎儿有不利影响。

10. 利尿药

呋塞米FDA 分类为  C  ,无致畸作用,可使母血流量减少,影响胎盘灌注,长期应用可致胎儿宫内发育迟缓或电解质紊乱。

氢氯噻嗪FDA 分类为  C  ,长期应用可致电解质紊乱,近分娩用可致新生儿黄疸、血小板减少、溶血性贫血。

甘露醇FDA 分类为  C  ,短期用对母儿无明显影响。如在妊娠时必须使用渗透性利尿药,可以选择甘露醇。

螺内酯FDA 分类为  D  ,动物实验观察到致癌性,至今没在人类中发现其相关性,妊娠期慎

用。

利尿药不再作为妊娠期治疗高血压和水肿的一部分,它们仅被用来治疗特定的适应证。

11. 硫酸镁(FDA 分类为 B 类)

无致畸作用,可用于妊高症。分娩前大量应用,可致新生儿肌张力低下,嗜睡及呼吸抑制。

(四)消化系统疾病用药

1. 止吐药

1)美克洛嗪 (又称氯苯甲嗪、敏可静、敏可嗪,FDA 分类为 B 类)

用于妊娠、放射治疗及晕动病引起的恶心、呕吐。对怀孕的大鼠应用大剂量本品后25 倍-30 

于人的用量)可致胎仔发生腭裂。大量的流行病学研究显示美克洛嗪在人类无致畸作用。据美国国家围生期协作计划的研究资料显示,母亲在妊娠早期应用本品的  1014 名新生儿中畸形率未见增高。美国

FDA 的结论是没有必要对美克洛嗪在妊娠期使用进行限制或者提出妊娠期用药警告。

2)赛克力嗪 FDA 分类为 B 类)

动物实验发现赛克力嗪有致畸作用。然而在人类的研究赛克力嗪没有致畸作用。有学者对妊娠期应用抗组胺药与发生唇裂畸形之间的关系进行了研究。结果发现应用赛克力嗪组的孕妇,其新生儿唇裂畸形的发生率并未增高。

3)甲氧氯普胺(FDA 分类为 B 类)

甲氧氯普胺用于治疗妊娠剧吐是安全、有效的,无致畸作用。可联合维生素 B6 同服。

4)茶苯海明(FDA 分类为 C 类)

茶苯海明是苯海拉明(FDA 划分为 B 类)的氨茶碱盐,在怀孕早期使用是安全的,但应避免在怀孕晚期使用,因为其有与催产素相似的作用,可能导致子宫的收缩。

5)异丙嗪 FDA 分类为 C 类)

在妇产科临床用于治疗妊娠呕吐和分娩期镇痛。一般认为,孕妇应用本品并不增加胎儿的畸形率。但有研究对 1197 名母亲在妊娠早期应用本品的新生儿进行分析,发现心血管畸形的发生例数较对照组稍高,虽然这不能排除与母亲所患疾病、或伴用其它药物等偶然性有关,但在孕早期应用仍应慎重。在孕晚期,由于异丙嗪能迅速通过胎盘,静脉用药后 15 分钟,脐血中的药物浓度同母血中的药物

浓度几乎相同,并至少维持 4 小时之久。有报道孕妇于分娩期应用本品可致新生儿呼吸受抑制,因此该药慎用于分娩期镇痛。

6)昂丹司琼(FDA 分类为 B 类)

动物实验未发现本品有致畸作用。在人类,有报道用于治疗其他药物难以控制的妊娠剧吐,止吐疗效确切,但本品有否致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道,因此临床上只限于孕 12 周后应用。

2. 抗消化性溃疡药

1)硫糖铝 FDA 划分为 B 类)

动物实验未发现本品有致畸作用,在整个妊娠期可能都会使用抗酸药和硫糖铝,应避免无限制及长期应用。

2)西咪替丁(FDA 划分为 B 类)


西咪替丁能通过胎盘,动物实验未发现其有致畸作用。1985 -1992 年美国密执安药物使用监测研究的资料显示,本品对胎儿无致畸作用。目前西咪替丁在临床广泛应用,且常在妇女未发现妊娠时应用,未发现对胎儿有不良影响。

3)雷尼替丁 FDA 划分为 B 类)

本品无致畸影响,雷尼替丁可能优于西咪替丁,因本品无抗雄激素的作用。

4)奥美拉唑 FDA 划分为 C 类)

奥美拉唑能通过胎盘。动物实验未发现本品有致畸作用。在人类的研究发现在器官形成期应用奥美拉唑不增加重度畸形的发生率,孕期应用奥美拉唑不增加自然流产、低出生体重儿或围生期并发症的发生率。虽然目前不能完全排除本药的致畸作用,但可以认为在孕早期应用本药的个体危险性是较低的。奥美拉唑是用于妊娠期反流性食管炎的药物,对于其他的适应证,奥美拉唑是在应用抗酸药、雷尼替丁无效时的二线药物。

3. 泻药

1)乳果糖 FDA 划分为 B 类)

乳果糖在小肠中极少被吸取,因此对胎儿无碍,产科临床主要用于治疗妊娠期常见的便秘,是孕期缓泻药的首选。

2)酚酞(FDA 划分为 C 类)

本品的分子量较小,推测能通过胎盘。妊娠期应用本品对胎儿无致畸影响。

3)液状石蜡(FDA 划分为 C 类)

长期服用本品,可干扰脂溶性维生素的吸取,影响胎儿的发育。妊娠期慎用。

4)蒽醌类衍生物(如番泻叶、大黄、芦荟等)

孕期应避免使用,因为其中的一些物质会刺激子宫的收缩。

(五)镇咳平喘药

1.镇咳药

1)可待因(FDA 划分为 C 类)

目前,无证据表明该药产前使用会导致先天性畸形,但若长期使用或在临近分娩期使用,会导致新生儿出现呼吸抑制及戒断症状。

2右美沙芬FDA 划分为 C 类) 未发现致畸性,用于妊娠期是安全的。

2.平喘药

1)肾上腺糖皮质激素

糖皮质激素吸入制剂是妊娠期女性治疗哮喘的首选药物之一。倍氯米松和布地奈德具有良好的安全性。而全身给药的泼尼松及泼尼松龙,在妊娠期只可用于哮喘的急性恶化和严重哮喘。

2β 2 肾上腺素受体激动剂

常用药物为沙丁胺醇FDA 划分为 C 、特布他林FDA 划分为 B 、奥西那林FDA 划分 C 等。

β 2 肾上腺素受体激动剂适用于妊娠期各种程度的哮喘患者,效果比较明显。口服制剂剂量较大, 可能引起孕妇心动过速、产后出血等。但以吸入方式治疗用药剂量少,直接作用于呼吸道,全身的不良反应较少。

3)茶碱类药物(FDA 划分为 C 类)

目前尚无明显致胎儿畸形的报道。当β 2 肾上腺素受体激动剂及糖皮质激素吸入制剂不足以控制哮喘时,可选用茶碱。但应对其血药浓度进行监测。

4)色苷酸钠(FDA 划分为 B 类)

在分娩前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好。动物实验未发现本品有致畸作用,孕妇应用本品对胎儿亦安全。有报道,296 例孕妇在妊娠期应用本品,未见明显致畸作用。

(六)降血糖药

1. 胰岛素(FDA 划分为 B 类)

分子量大,不易通过胎盘对胎儿影响小,孕期首选普通胰岛素。妊娠期间应避免使用长效的胰岛


素类似物,禁用动物源性的胰岛素。

2. 口服降糖药

磺酰脲类可通过胎盘,抑制胎儿的胰岛功能,致新生儿低血糖,孕妇禁用。甲苯磺丁脲FDA 类为 C/D  )有致畸作用。苯乙双胍FDA 分类为 D  ,可使新生儿黄疸加重。格列苯脲FDA 分类为  C  ,既不代谢亦不被胎盘分解,孕期使用格列苯脲对胎儿较为安全。二甲双胍FDA  分类为

B 类),不会导致孕妇及新生儿低血糖,对于超重患者,增加胰岛素敏感性并降低胰岛素需求,比使用格列本脲更为合理。但是对于妊娠糖尿病患者在妊娠头三个月后能否用格列本脲或二甲双胍替代胰岛素,还有待后续的评估。妊娠糖尿病患者普通胰岛素仍是首选的治疗药物。

(七)抗甲状腺药物

1. 丙硫氧嘧啶(FDA 分类为 D 类)

与甲巯咪唑比较,不易通过胎盘,对胎儿更安全,故在孕期作为首选。有文献报道,未经治疗的甲亢孕妇,其新生儿的畸形率高达 6%,而使用丙硫氧嘧啶治疗的甲亢孕妇,其新生儿的畸形率为

2.9%

2. 甲巯咪唑(FDA 分类为 D 类)

甲巯咪唑甚少与血浆蛋白结合,易通过胎盘屏障,脐血/母血中的药物浓度比值为 0.81.09。孕妇服用过量的甲巯咪唑可致胎儿甲减。另外,曾有孕妇应用甲巯咪唑治疗甲亢致胎儿畸形的报道,主要畸形是头皮缺损。因此选用甲巯咪唑要慎重。

3. 卡比马唑(FDA 分类为 D 类)

卡比马唑在体内转化为甲巯咪唑而发挥作用,它与甲巯咪唑的功能是等同的,药效强度较丙硫氧嘧啶高出 10 倍左右。

4. 碘制剂(FDA 分类为 B 类)

妊娠期间胎儿智力发育不足与产妇缺碘所导致的甲状腺功能减退有着明显的联系。碘可通过胎盘,长期应用可致胎儿甲状腺功能低下。

(八)激素类药物

1. 肾上腺皮质激素

(泼尼松、泼尼松龙 FDA 分类为 B;倍他米松/地塞米松 FDA 分类为 C;可的松/氢化可的松

FDA 分类为 C

所有糖皮质激素都能通过胎盘。泼尼松可经过胎盘转化为失活的 1-酮衍生物,而地塞米松则不经生物转化直接进入胎儿体内。故治疗孕妇疾病使用泼尼松,而治疗胎儿疾病则用地塞米松,适用于促胎肺成熟。已经有足够的迹象表明糖皮质激素对孕妇的治疗和对胎儿的风险是并存的。如果在妊娠前三个月里使用糖皮质激素,建议使用超声心动图对唇裂进行诊断。

1泼尼松 据美国密执安药物使用监测研究的资料,母亲在妊娠首三个月内应用本品的 236 名新生儿中,结果显示本品无致畸。我国有关于www.1429000.com在妊娠期应用糖皮质激素治疗血小板减少、系统性红斑狼疮、阿狄森病和先天性肾上腺皮质增生的报道,其中有 23 例使用了泼尼松,所分娩的新生儿中均未见畸形。

2)醋酸可的松 可的松对胎儿是否有致畸作用,尚无定论,据美国国家围产期协作计划的研究资料,母亲在妊娠首三个月内应用本品的 34 名新生儿中,无存在畸形者。但在其他 6 篇的报道中,母

亲在妊娠首三个月内应用本品的 35 名新生儿中竟有 9 名存在畸形。

2. 性激素类药物

妊娠期雄性激素和女性激素均应不用,因可引起女婴男性化、男婴女性化; 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。

3.孕激素

黄体酮为 D 类药,动物实验有致畸作用,人类未发现;安宫黄体酮及炔诺酮均为 D 类,为人工合成的孕激素,有弱致畸作用,孕期避免应用;对于流产补充孕酮者,应用天然孕激素黄体酮,不宜大剂量、长时间使用。

4. 口服避孕药

有报道可使胎儿染色体畸变及胎儿致畸。米非司酮催经止孕失败后,若胚胎继续发育有致畸报


道,服药失败者应终止妊娠。TERIS 报道了几百例使用毓婷后怀孕的患者,未见胎儿畸形发生率增加。

(九)维生素类药

1. 维生素 A FDA 分类为 A

每天用量不能超过 6000IU,在营养合理均衡情况下无须服用。维生素 A 衍生物(类似黄醇、异维甲酸、阿维 A 等用于治疗痤疮和牛皮癣的药物)妊娠期禁用,对人类有致畸风险。

2.维生素 B6FDA 分类为 A

治疗早孕恶心、呕吐有效,未发现致畸。

3. 维生素 DFDA 分类为 A

过量应用维生素 D 可引起新生儿血钙过高,智力发育障碍,妊娠期间禁忌使用高剂量的维生素

D。健康女性妊娠期间饮食均衡不用服用维生素 D

4. 维生素 CFDA 分类为 A

建议孕妇每日额外补充不超过 100 mg,大剂量不利于生殖细胞发育。

5. 叶酸(FDA 分类为 A

在妊娠前 3 个月和妊娠早期每日补充 0.4 mg 叶酸,可有效预防大部分的神经管畸形的发生。

6.复合维生素(FDA 分类为 A

有人认为孕妇服用包括叶酸在内的复合维生素可以降低神经管缺陷、心血管畸形、肢体缺陷、唇腭裂、泌尿道畸形及先天性脑积水等畸形的发生。但是健康孕妇对复合维生素的预防性使用是存在争议的,因为平衡饮食中的维生素已经足够了,高剂量的维生素 A 和维生素 D 还可能有胚胎毒性。

(十)预防接种类药

几乎所有的免疫接种剂均被 FDA 划为 C 类。

孕妇及接种后 3 个月内可能妊娠的妇女不应接种活病毒疫苗和活菌苗。乙型肝炎灭活疫苗,现多为基因重组的乙肝表面抗原亚单位成分,无活性,安全、高效,孕期可用。甲肝灭活疫苗,对胎儿安全性研究未见报道。狂犬病疫苗,现常用的狂犬病疫苗均为灭活疫苗,妊娠期对于接触后的预防接种不是禁忌。风疹病毒疫苗为活疫苗,孕期及孕前 3 个月应避免接种,但对于接种本疫苗后 3 个月内妊娠者,非常规终止妊娠,在对患者详细说明及在孕妇自愿的情况下可继续观察。如果孕期有下列传染病风险者,可以使用霍乱、甲肝、乙肝、麻疹、腮腺炎、流感、鼠疫、脊髓灰质炎、狂犬病、破伤风、白喉、伤寒、水痘和黄热病的疫苗。

六、哺乳期妇女用药注意事项

药物从母血进入乳汁必须通过血-乳屏障。药物浓度梯度是药物向乳汁转运的主要因素。药物在乳汁中的浓度还受药物的分子量、与蛋白质结合的亲和力、可溶性、离子化程度及乳汁的 pH 值等因素的影响。若药物分子量低、蛋白结合率低、脂溶性高、非离子化程度高,则容易进入乳汁。药物进入乳汁的最重要的决定因素是母亲的血浆药物水平。当母亲血浆药物水平上升时,乳汁中的含量也增加。

(一)哺乳期妇女用药原则

1. 乳母用药应具有明确指征。

2. 如果可能,尽量避免使用药物。

3. 在不影响治疗效果的情况下,选用进入乳汁最少,对新生儿影响最小的药物。尽可能选择已明确对乳儿安全无不良影响的药物。

4. 最好根据正规文献发表的数据选择药物,应选用半衰期短、蛋白结合率高、口服生物利用度低或分子量高的药物。

5. 评估婴儿用药风险,对于早产儿和新生儿应更谨慎一些。

6. 乳母用药时间可选在哺乳刚结束后,并尽可能将下次哺乳时间相隔 4 小时或以上。在使用放射活性化合物时需要停止哺乳数小时或数天。为有利于乳儿吸吮母乳时避开药物高峰期,还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳间隔时间。

7. 乳母应用的药物剂量较大或疗程较长,有可能对乳儿产生不良影响时,应检测乳儿的血药浓

度;


8. 若乳母必须用药,又不能证实该药对新生儿是否安全时可暂停哺乳。

9. 若乳母应用的药物也能用于治疗新生儿疾病的,一般不影响哺乳。

10. 应评估婴儿处理小剂量药物的能力。

(二)哺乳期影响乳汁分泌的药物

1. 增加乳汁分泌或促进乳房发育的药物

氯丙嗪、舒必利:减少催乳激素抑制因子的分泌而增加乳汁分泌。

西咪替丁:有抗雄激素的作用(可能是促进雄激素代谢,可促进乳房发育和泌乳。

2. 抑制乳汁分泌的药物:

溴隐亭:抑制催乳激素分泌,减少泌乳。

雌激素:促使乳腺导管增生;大剂量抑制垂体前叶催乳激素的释放而减少泌乳。呋塞米速尿:减少泌乳可能与大量利尿有关

(三)哺乳期药物选用

1. 哺乳期可以考虑选用的药物

抗生素:青霉素类,头孢菌素类,红霉素类,氨基糖苷类只限口服,注射则禁用抗癫痫药:苯妥英钠,卡马西平,丙戊酸钠。

解热镇痛药:对乙酰氨基酚。

心血管系统药物:β 受体阻滞药,甲基多巴,肼屈嗪。呼吸系统药物:茶碱,沙丁胺醇吸入,泼尼松龙。抗凝血药:华法林,肝素。

抗精神病药:三环类抗抑郁药,氯丙嗪。

2. 哺乳期禁用药物:下列药物如需应用,须停止哺乳

抗生素:氯霉素可能抑制骨髓,引起拒食、呕吐,四环素类(影响骨骼、牙齿发育,喹诺酮类(影响骨骼发育,磺胺类(增加核黄疸的危险,异烟肼引起维生素  B6 缺乏和神经损害,甲硝唑(危害中枢和造血系统

抗病毒药:多数抗病毒药包括金刚烷胺、利巴韦林及其他抗凝血药:苯茚二酮进入乳汁较多

阿片类:吗啡,可待因等。

苯二氮卓类:地西泮安定,氯氮卓等可在婴儿体内蓄积,引起过度镇静并成瘾解热镇痛抗炎药:吲哚美辛致婴儿惊厥

锂盐:碳酸锂(引起中枢和心血管系统障碍

抗甲状腺药:可引起甲状腺功能低下、智力迟钝等。降血糖药:甲苯磺丁脲等引起黄疸

其他:西咪替丁导致胃酸分泌减少,中枢兴奋,溴化物(引起潮红、衰弱,麦角胺引起呕吐、腹泻、惊厥,烟酸大量可致不安、休克,水杨酸类大量长期服用可致代谢性酸血症、潮红,抗肿瘤药及抗代谢药抑制骨髓及多种器官正常发育

 

(河南医学高等专科学校 马香芹)


联系大家

微信公众号

工作时间

扫一扫关注大家

地址:河南省郑州市郑东新区正光北街28号王鼎商务大厦1号楼4单元四楼

联系方式:0371-85961895

邮箱:henanlpa@163.com

邮编:450018

www.1429000.com 豫ICP备14001631号-1

www.1429000.com 版权所有 Copyright? All Rights Reserved.

建议用GOOGLE、360、IE8以上浏览器浏览页面

XML 地图 | Sitemap 地图