儿童用药误区分析

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儿童权利公约(Convention on the Rights of the Child)) 1989 11 20 日第 44 届联合国大会第 25 号决议通过,1990 9 2 日生效。该公约将儿童定义为 18 岁以下的任何人。医学界通常以 014 的儿童作为儿科的研究对象,部分医疗机构将儿科患者定义拓展到 18 岁以内。

儿童用药品种相较于成人略显单一,然而其用药难度却不逊于成人,主要原因包括以下三个方面。其一,儿童方面问题。儿童处于快速生长发育周期,新陈代谢旺盛,具有独特的生理特点和生化功能,且各系统和脏器发育不成熟、不完善,不同年龄段儿童对药物的耐受性、反应性差异较大。其二,药物方面问题。大多数药物上市前缺乏儿童临床研究证据,而单纯以体重和年龄将成人药物临床试验结果折算成儿童剂量使用,可能导致无法预知的药物不良反应。其三,使用方面问题。儿童药物使用尚缺乏完整的安全标准、规范的用药指南,以及清晰的合理用药评价概念及后效评价标准和方法。

卫生部《2011 年中国卫生统计年鉴》数据显示,2010 年我国 5 岁以下儿童死亡率 16.4%,为达到

“健康中国 2020”人均希望寿命,为兑现我国对联合国千年宣言“降低儿童死亡率”的庄严承诺,关注并促进儿童合理用药是医学界每一位儿科临床医师、药师、护士、技师义不容辞的责任。

下面,阐述儿童合理用药的相关问题。

第一节  儿童合理用药概述

1985 年,世界卫生组织将合理用药(rational use of drugsRUD)定义患者所用药物适合其临床需要,所用剂量及疗程符合患者个体情况,所付药费对患者和社会均有所值

2005 年全国第三次死因回顾抽样调查结果显示,我国婴儿死因中,呼吸道感染占 14.6%,传染病占 4.5%,消化道感染占 2.5%。同时,鉴于儿童期生理特点,感染性疾病为儿童主要病种,故目前儿童最常用的治疗药物主要包括抗感染药、呼吸系统疾病用药、消化系统疾病用药、维生素等营养药、解热镇痛药和神经系统用药。因此,在本章节大家主要以抗菌药物为例对儿童合理用药问题进行概述。

一、抗菌药物合理应用基本原则

抗菌药物系指具有杀菌或抑菌活性,主要供全身应用(个别也可局部应用)的各种抗生素及磺胺类、喹诺酮类等化学合成药物。抗菌药物的应用涉及儿科临床各科,正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低药物不良反应发生率、减少或减缓细菌耐药性的关键。

抗菌药物临床应用是否正确、合理,基于以下三个基本原则:①有无指征应用抗菌药物;②选用的品种及给药方案是否正确、合理;③选用的品种及制定的给药方案是否对儿童生长发育可能产生重大影响或严重危害。

二、抗菌药物合理应用基础

1.儿童生理特点与药代动力学


药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸取、分布、代谢和排泄规律,并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。药代动力学及儿童生理特点影响药物在体内的吸取、分布、代谢及排泄过程,掌握两者之间的关联将有助于合理应用抗菌药物。

(1) 吸取

新生儿除口服、注射、吸入、外敷等吸取途径外,尚存在哺乳输入、脐带血管注射等途径。在药物的吸取过程中会受到许多因素的影响,可以简单把这些因素归结为以下两大类:药物因素和机体因素。

就机体因素而言,新生儿心率偏快,心搏出量多于成人,血流量快于成人,但骨骼肌肌肉少、血流量少、收缩力低下,药物经肌肉吸取缓慢且不可靠,胃生理容量小,胃肠道发育尚不完善,胃排空和肠蠕动不同于成人,药物吸取缓慢、时间延长,且胃酸分泌水平低,胃液 pH 值异于成人,导致对于酸性药物生物利用度下降,碱性药物或酸不稳定药物生物利用度升高。

婴幼儿体表面积相对较大,皮肤角化层薄,药物经皮肤吸取较好,尽管胃排空时间较新生儿缩短,在十二指肠吸取的药物吸取时间快于新生儿,但吞咽能力较差,胃内酸度依旧低于成人,胃容量仍小于成人,故用药后易发生消化功能紊乱。

(2) 分布

药物吸取后,通过各种生理屏障到达体内各处,药物经血液转运到组织器官的过程称为分布。分布容积表示体内药物分布情况,其大小取决于脂溶性、组织分配系数及药物与生物物质的结合率等因素。

新生儿腹膜通透性高,血脑屏障不完善,药物容易进入中枢系统,且在脑组织和脑脊液中分布较成人多;体内液体总液量较多,约为体重的 80%,细胞外液量占体重的 45%,与细胞内液量比值较高,导致水溶性药物的分布容积增大;脂肪含量低,脂肪比例小,脂溶性药物游离度高;蛋白合成少、亲和力低、胆红素竞争结合,多种药物蛋白结合率下降。

婴幼儿体表面积和体重的比例较年长儿高,水溶性药物分布容积随年龄的增加而逐渐降低,脂溶性药物分布容积较新生儿期大。体液调节功能较差,细胞外液比重大,其水和电解质代谢易受疾病及外界影响,更应注意脱水时药物分布及血药浓度。

(3) 转化

药物的生物转化是指其在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝,部分药物也可在其他组织,被有关的酶催化而进行化学变化,这些酶称为药物代谢酶,简称药酶。

新生儿肝重量占体重比例较大,约为 3.6%,但药物代谢酶系统尚不成熟与完善,某些酶在早期分泌不稳定或完全缺如,即儿童年龄越小,药酶越不成熟、活力越低,故而主要由药酶代谢的药物治疗窗变得狭窄、代谢不够完全,半衰期也随之明显延长。此外,新生儿胆汁不易排出,经胆汁排泄的药物容易蓄积。

婴幼儿肝脏重量相对成人仍较重,且药酶基本趋于成熟,因此肝脏代谢速率快于新生儿,亦高于成人,使得许多经肝代谢的药物半衰期短于成人。

(4) 排泄

排泄是药物从体内消除的另一种重要的方式。药物进入体内后可以原形或其代谢产物的方式经排


泄器官排出体外。其主要的排泄途径为尿液、胆汁和粪便,有些药物还可以通过呼吸道、唾液、乳汁、汗液排泄。肾脏是药物的主要排泄器官。

药物经肾脏排泄主要取决于 3  个方面,即肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸取。新生儿肾脏重量约占体重的 1/125,肾小球数目与成人相等,但肾小球直径约为成人的一半,肾小管发育差,长度仅为成人的 1/10,毛细血管小且分支少。因此肾小球滤过率低,肾有效血流量少,肾小管排泄能力差,肾清除率低下,经肾排泄的原型药物清除减慢,半衰期延长。

婴幼儿的肾小球滤过率和肾血流量迅速增进,但肾血流量仍低于成人,故此主要经肾排泄的药物用于儿童需注意减量,而有肾毒性的药物需慎用。

2.儿童生理特点与临床药效学

临床使用的药物对机体所产生的作用,属于临床药效学范畴,其研究目的在于为临床筛选疗效高、毒性小的药物,避免毒副作用,达到安全、合理用药的目的。临床药效学及儿童生理特点对研究药物的不良反应,包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等意义重大。

(1) 中枢神经系统

中枢神经系统是神经系统的主要部分。其位置常在人体的中轴,由明显的脑神经节、神经索或脑和脊髓以及它们之间的连接成分组成。其间,血脑屏障是介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面,是血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑三种屏障的总称,能有效地阻止某些物质由血液进入脑组织。

儿童期血脑屏障发育尚未完善,通透性较强,不仅血清未结合胆红素、各种病原微生物等有害物质容易透过血脑屏障,有些药物也极易透过血脑屏障,如果选择正确、使用得当,是罹患颅内感染的患儿良好的治疗措施,选择谬误、使用不当,则可以导致神经系统不良反应,乃至造成颅脑神经损伤,如氨基糖甙类抗菌药物,对第八对脑神经即有损害作用。

(2) 内分泌系统

内分泌系统是由内分泌腺和分布于其他器官的内分泌细胞组成的重要调节系统,内分泌细胞分泌激素,每种激素作用于一定器官或器官内的某类细胞,与相应的受体相结合,影响代谢过程而发挥其广泛的全身性作用。任何一种内分泌细胞的功能失常所致的一种激素分泌过多或缺乏,均可引起相应的病理生理变化。

儿童期的内分泌系统不够稳定,许多药物均可对甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、垂体、松果体、胰岛、胸腺和性腺等内分泌腺造成干扰,从而影响糖、蛋白质、脂肪和钙磷代谢,导致身材矮小、体重异常、生长发育迟缓或过快,乃至引发性早熟、免疫功能低下、水盐代谢失衡等问题,如磺胺类抗菌药物具有抗菌谱广、性质稳定等优点,但可以在人体的内分泌系统形成结晶。

(3) 造血系统

造血系统是指机体内制造血液的整个系统,由造血器官和造血细胞组成。主要包括卵黄囊、肝脏、脾、肾、胸腺、淋趋承和骨髓。正常人体血细胞是在骨髓及淋巴组织内生成。造血细胞均发生于胚胎的中胚层,随胚胎发育过程,造血中心转移。刚出生时全身骨髓普遍造血,5 岁以后由四肢远侧呈向心性退缩。

儿童期造血系统较为活跃,但容易受到外界因素影响。血细胞生成除需要造血干细胞外,尚需有


正常造血微环境及正、负造血调控因子的存在。部分药物可以造成贫血、红细胞增多、粒细胞减少、过敏性紫癜、再生障碍性贫血等症,如抗菌药物氯霉素对所属革兰阴性菌作用均强于革兰阳性菌,但能抑制细胞生成,引起粒细胞和血小板的减少,以及“灰婴综合征

(4)运动系统

运动系统由骨、骨连接和骨骼肌三种器官组成。骨以不同形式连接在一起,构成骨骼,形成了人体的基本形态,并为肌肉提供附着。在神经支配下,肌肉收缩,牵拉其所附着的骨,以可动的骨连接为枢纽,产生杠杆运动。运动系统主要的功能是运动,第二个功能是支撑,第三个功能是保护。

儿童期运动系统发育较为稚嫩,存在骨化中心,骨骼肌相对柔弱,韧带松弛。长骨的骨干与骨骺之间夹有一层软骨,称骺软骨。骺软骨能不断增生,又不断骨化,使骨的长度增长。某些药物可以在引起关节痛及肿胀,影响骨骼发育,造成骨质损害,如喹诺酮类抗菌药物能以细菌脱氧核糖核酸

DNA)为靶,抑制 DNA 旋转酶,阻断 DNA 复制发挥抗菌作用,但可导致软骨损害,引发关节疼痛。

三、抗菌药物合理应用引导

要做到抗菌药物合理应用,就要梳理好抗菌药物临床使用的各个环节,抗菌药物的选择可细分为抗菌药物品种、剂量、途径、疗程的选择,抗菌药物的使用又包括分级、预防、更换、联合使用等方面。

1. 抗菌药物选择

根据病史、症状、体征及实验室病原学检查结果,初步诊断为感染性疾病的患儿,应选择使用抗菌药物治疗。对缺乏感染证据,感染诊断不能成立的患儿及病毒性感染的患儿,均无指征应用抗菌药物。

(1) 抗菌药物品种品规选择

抗菌药物品种的选用,应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感或耐药,即细菌药物敏感试验的结果而定。因此,应尽早查清感染病原,根据病原菌种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。对于急需治疗而尚未获得病原菌及药敏试验结果的患儿,应综合考虑感染部位、患病年龄、临床

症状、发病季节、原发病灶、基础疾病、实验室检查、影像学资料、细菌耐药流行病学因素选用抗菌药物。

(2) 抗菌药物应用剂量选择

儿童用药剂量需结合儿童各年龄阶段的生理特点、病情轻重程度、感染部位、药物理化性质、生物利用度等多个方面综合予以考虑,并按抗菌药物儿童治疗剂量范围给药,而不能简单参照说明书给药。

常用的儿童用药剂量确定方法包括年龄折算、体重计算、体表面积计算法等,相对而言,按体表面积计算较为科学,儿童的个体差异较大,但应注意计算的用药剂量不得超过成人剂量或儿童剂量极限。

(3)抗菌药物给药途径选择

常用给药途径包括口服给药,注射给药(肌肉注射、静脉滴注、静脉推注、皮下注射),经皮肤黏膜给药,吸入或雾化给药。应根据药物特点、用药目的、患儿病情轻重、年龄、身体健康状况加以选


择。

轻症感染,并可接受口服给药的患儿,应选用口服吸取完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染

患儿初始治疗应予静脉给药。新生儿口服抗菌药物吸取差异较大,肌注吸取不规则且注射部位易感

染。

(4) 抗菌药物临床疗程选择

抗菌药物的疗程要因病而异,一般性感染,抗菌药物宜应用至患儿全身或局部症状消退、阳性体征转阴、主要化验指标趋于正常、体温恢复正常 72~96 小时。

某些特殊感染性疾病,如败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、骨髓炎、深部真菌病、结核病等则需要较长时间疗程才能保证彻底治愈,以减少并发症的出现及防止复发。

2. 抗菌药物使用

抗菌药物在具体使用过程中,要在分级管理的前提下,综合考虑药物特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应以及当地社会经济状况、药品价格等因素,予以合理应用,并根据疗效及时加以调整。

(1) 抗菌药物分级使用

按照卫生部令第 84 号,各省市均出台了抗菌药物分级管理目录,

儿童专科医疗机构及含有儿科的各级医疗机构应结合实际,本着安全、有效、质优、价廉的原则制定本机构抗菌药物分级管理目录。

目前,抗菌药物分为非限制级、限制级和特殊使用三类加以分级管理,其中特殊使用抗菌药物应为在儿科临床应用疗效独特,但不良反应明显,不宜随意使用或临床需要倍加保护的抗菌药物。

(2) 抗菌药物预防使用

儿内科不提倡使用预防用药,因为其特点为短期可能有效,长期效差;针对一至两种特定病原菌入侵体内引起的感染可能有效,多种效差;原发病可以治愈或缓解者可能有效,否则效差。

儿外科手术预防应用抗菌药物可预防手术后切口感染,预防清洁-污染或污染手术后手术部位感染,预防手术后可能发生的全身性感染,且应以手术野是否存在污染或污染可能决定是否需要预防用药。

(3) 抗菌药物更换使用

一般性感染的患儿在用药 72 小时,重症感染的患儿在用药 48 小时,应及时进行疗效评估,对临床治疗效果不满意或实验室化验结果明确提示当前所用抗菌药物与病原菌种类不相吻合者应考虑换药。

此外,还应根据患儿的病情发展和重要脏器化验指标动态监测,结合不同抗菌药物体内过程特点,以及药物的肾毒性、耳毒性、肝损害等副作用,及时对抗菌药物的选用及给药方案调整。

(4) 抗菌药物联合使用

抗菌药物的联合使用要有明确指征,凡单一药物即可有效治疗的感染不需联合用药。联合用药尚需注意药物不良反应可能增多,药物之间存在相互作用,对具有协同作用的药物毒性较大者剂量应减用。

联合用药适用于病原菌尚未查明、存在免疫缺陷的严重感染,需长期用药且易产生耐药的特殊感染,临床或实验室证据表明存在单一药物不能控制的重症感染、需氧菌及厌氧菌混合感染或有两种、


两种以上的病原菌感染。


第二节 儿童感染性疾病合理用药分论


感染性疾病是儿童时期最为常见的疾病。据世界卫生组织儿童死亡病因评估报告20002003 ,全球每年死亡的儿童 1060 万,其中 5 岁以下儿童 73%的死因归于 6 种疾病:肺炎19%、腹泻

18%、新生儿肺炎和脓毒症10%、早产10%、疟疾8%)和围产期窒息(8%)。其中感染性疾病占据了 6 种疾病总数的 75.3%

广义的感染性疾病包括所有病原微生物感染所致的疾病,小儿常见的感染有呼吸系统感染、消化系统感染、中枢神经系统感染、血液系统感染、皮肤软组织感染、骨关节感染等,几乎涉及各个系统及器官,此外,尚包括传染性疾病。在此,大家择取儿童较为常见的感染性疾病针对合理用药问题分别加以简要论述。

一、呼吸系统感染

呼吸系统是“气体交换站,儿童呼吸系统以环状软骨下缘为界,划分为上、下呼吸道。上呼吸道包括鼻、鼻窦、咽、咽鼓管、会厌及喉;下呼吸道包括气管、支气管、毛细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡。因此,儿童时期呼吸系统感染可以分为急性上呼吸道感染和急性下呼吸道感染。

1. 急性扁桃体炎

急性扁桃体咽炎是儿童急性上呼吸道感染中较为常见的一种,包括咽炎、扁桃体炎及咽和扁桃体发炎,其主要病原多为病毒,细菌病原以 A 组链球菌为主,较为少见的病原菌为 BC 组链球菌,卡他奠拉菌、白喉棒状杆菌及肺炎支原体、肺炎衣原体等,可通过咽分泌物培养及药敏试验、外周血自细胞计数等实验室手段进行病原学分析。

如为病毒性病桃体炎,无使用抗菌药物指征。明确为细菌性扁桃体咽炎者,治疗首选为安全、有效、价廉的青霉素,也可选择一代头孢,对于青霉素、头孢过敏者或病原明确为肺炎支原体、肺炎衣原体者应选用大环内酯类。无并发症者疗程 5~7 天,风湿病、肾小球肾炎患儿的咽炎 10~14 天,严重化脓性并发症视病情延长。

2.肺炎

肺炎是典型的下呼吸道疾病,属于儿童时期呼吸系统的常见病。按病理学,可以分为实质性肺炎、间质性肺炎和混合性肺炎。按病原学,可分为非感染性肺炎和感染性肺炎,其中感染性肺炎又可细分为社区获得性肺炎(community acquired pneumoniaCAP)和院内感染性肺炎(hospital  acquired

pneumoniaHAP,其病原主要包括细菌、病毒、支原体、真菌和其他,治疗前应采集痰液或下呼吸道分泌物做图片染色及培养,症状严重者送检血培养。

婴幼儿 CAP 14%~35%为单纯病毒感染所致,细菌病原以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等常见,肺炎支原体多见于 5~15 岁儿童。因此治疗上应选用涵盖肺炎球菌、流感杆菌,严重的还应覆盖金黄色葡萄球菌的抗菌药物。CAP 常见病原微生物也可引起 HAP,但后者革兰阴性菌更为多见,且应注意混合感染的可能,细菌耐药也较为突出。应选用覆盖肺炎球菌、流感杆菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌以及产其他内酰胺酶的耐药菌株、厌氧菌和真菌等有效的抗菌


药物。疗程依病情、病原而异,一般 2~4 周。

二、消化系统感染

消化系统是“人体食物加工厂,包括消化道和消化腺两大部分。其中消化道指的是口腔、咽、食管、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)和大肠(盲肠、结肠、直肠、肛管。小消化腺散在于消化管各部的管壁内,大消化腺有三对唾液腺(腮腺、下颌下腺、舌下腺、肝和胰。

1. 胃炎

胃炎是胃黏膜炎症的统称,可分为急性和慢性两类,前者以上腹不适、疼痛、厌食和恶心、呕吐为主要表现,严重者出现呕血和柏油样便;后者大多无明显症状,仅以饭后饱胀、泛酸、嗳气、无规律性腹痛等消化不良症状为多见,儿童时期以急性胃炎更为常见,可经上消化道造影、胃镜检查等方法明确病因及病原。

急性胃炎可由化学因素、物理因素、微生物感染或细菌毒素等引起。此外,精神神经功能障碍, 应激状态或各种因索所致的机体变态反应均可作为内源性刺激因子,引起胃黏膜的急性炎症损害。慢性胃炎除与多重因素相关外,幽门螺杆菌感染也是重要因素之一,如经化验确定存在幽门螺杆菌感染,可采用青霉素抗菌治疗。

2. 腹泻病

在儿童期,腹泻是一种常见症状,腹泻病是以腹泻为主要表现的一类疾病的统称。按病程长短, 腹泻可分为急性和慢性两类。急性腹泻发病急剧,病程在 2~3 周之内。慢性腹泻指病程在两个月以上或间歇期在 2~4 周内的复发性腹泻。以病因学分类,腹泻又包括感染性腹泻和非感染性腹泻,其中感染性腹泻依病原学可细分为病毒感染性腹泻、细菌感染性腹泻。细菌性腹泻是造成儿童营养不良、生长发育障碍及死亡的重要原因之一,可通过便常规镜检、特殊化验及培养确定病原。

感染性腹泻常见原体有细菌、病毒、真菌、寄生虫等。在明确病原前,对于感染性腹泻可根据病史、症状、体征、粪便外观初步加以判断。明确病原菌后,应根据药敏结果,结合病情选用敏感抗菌药物。病毒感染性腹泻不应使用抗菌药物,对于肠杆菌,可选用口服小檗碱、呋喃唑酮、头孢氨苄、头孢羟氨苄等抗菌药物;对于沙门氏菌,可选用氨苄西林、阿莫西林、氨基糖苷类头孢曲松等抗菌药;对于痢疾杆菌,可选用口服小檗碱、呋喃唑酮、磷霉素等抗菌药物;对于真菌,应马上停用广谱抗菌药物,改用口服制霉菌素等抗菌药物。治疗感染性腹泻,疗程依病菌和病情迥异,在使用抗菌药物的同时,应注意积极给予肠道微生态调节剂辅助治疗。

三、新生儿感染

新生儿是儿童生长发育的特殊时期,指的是自脐带结扎至生后满 28 天的儿童。在此阶段,由于器官功能发育不完善或不成熟,免疫能力较低,加上围产期、环境等因素极易发生各种感染。时至今日,感染仍然是引起新生儿死亡的主要原因之一,因此,加强对新生儿感染的防治非常重要。

1. 新生儿败血症

新生儿败血症指新生儿期细菌侵入血液循环,并在其中繁殖,产生毒素,引起全身症状,造成的感染,有时还在体内产生迁移病灶。若感染发生在出生前或分娩过程中,则起病急,病情重;若为出生后感染,则起病相对较缓。新生儿败血症表现多为非特异性,病原以葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肠链球菌等为多见。


对疑似新生儿败血症患者,应于未用抗菌药物前马上送血培养作病原学检查和药敏试验,并尽早静脉给予抗菌药物。病原未明前可选用针对葡萄球菌的耐酶青霉素类和针对大肠杆菌的第二、第三代头孢菌素,并根据疗效、培养结果及药敏试验更换抗菌药物,调整疗程,一般不少于 14 日,特殊病原酌情延长疗程。此外,应慎用易引起溶血和黄疸的药物,以免加重甚至导致核黄疸,对某些特殊抗菌药物应做血药浓度监测并密切检查耳、肾功能变化。

2. 新生儿肺炎

新生儿肺炎是新生儿最常见的疾病之一,以弥漫性肺部病变及不典型的临床表现为其特点,由于新生儿呼吸器官发育及功能均不成熟,如不尽早发现、及时治疗,很容易引起呼吸衰竭、心力衰竭、败血症乃至死亡。新生儿肺炎可通过病史、症状、体征、影像学检查、实验室检查确诊,但其病原学检查比较困难,需通过鼻咽拭子、下呼吸道分泌物做细菌培养和药敏试验,必要时血培养、ELISA

PCR 助诊。

新生儿肺炎中的感染性肺炎可按感染时间细分为出生前的宫内感染、出生时经产道感染和出生后感染。产前和出生时感染的细菌以 B  组溶血性链球菌、肠道杆菌较多,衣原体和弓形体也是常见到的致病原。产后感染病原以金黄色葡萄球菌、大肠杆菌多见,其他尚包括变形杆菌、肠球菌肺炎双球菌等。如为院内感染,则以耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球、克雷白杆菌、绿脓杆菌和呼吸道病毒多见。鉴于新生儿肺炎起病急且隐匿,进展快,故而在病原学检查结果出来前往往可依据常见病原选择抗菌药物,并在获得细菌培养和药敏试验结果报告后及时调整,疗程应根据病情确定,一般为

10~14 天。

第三节 儿童用药误区

儿科用药选择主要应基于三方面因素综合加以判断、做出选择。①患儿本身情况,包括年(月、日) 龄、身高、体重、体表面积、内脏功能、组织器官成熟等方面。②病情状况,涵盖病原种类、疾病分型、病情轻重、病程长短、有无并发症和基础疾病等若干因素。③药物自身特征,诸如药物的性状、药理毒理、药代动力学、适应证、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项等。

目前,国内外对界定和理解儿童用药物评价的相关概念还存在差异,选用的研究方法和评价指标各有不同,但儿童合理用药常见误区基本为药物选择不合理、用量过大或过小、给药途径欠妥、忽略配伍禁忌和个体化差异,结果导致药源性疾病,乃至危及生命,这种情况与正常应用药物出现药物不良反应尚有区别。鉴于儿童不合理应用药物可能产生的严重问题将对 0~5 岁儿童死亡率及“健康中国

2020人均希望寿命产生巨大影响,因此有效避免儿童不合理用药,充分认识用药不良反应意义重大。

一、常见用药误区

在药物的选择和应用诸多环节中或多或少均存在着一定误区,如不能充分考虑到儿科患者各种生理功能特点,包括年龄小、发育水平低、整体健康状况差、自身调节功能尚未完善,对药物的反应较为敏感,未结合实际感染情况进行个性化用药和治疗等。

1.药物选择

药物选择有误或非最佳选择均属于药物选择不合理范畴,在这里仅以药物选择有误为例加以说


明。

(1) 药物选择时忽略儿童特点

鉴于儿童处于生长发育的特殊时期,因此许多在成人期可以应用的抗菌药物在儿童期需慎用,乃

至禁用,故儿童应用抗菌药物除必须遵循的选药原则外,还应结合儿童体内各组织器官的生理功能状

况和所选药物可能对儿童产生的危害做出全面的评估。

新生儿期,对胃酸不稳定的药物如氨苄西林吸取会增加,而对弱酸性药物如利福平的吸取会减少,应用时应注意调整剂量;主要经肾排泄的药物如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等和主要经肝代谢的氯霉素等耳毒性、肾毒性、肝毒性明显,并可能影响造血系统的药物,不适宜使用;大环内酯类部分药物目前尚无临床新生儿安全性资料;磺胺类和呋喃类抗菌药物可导致新生儿脑性核黄疸及溶血性贫血,应避免使用。

儿童期,磷霉素相对低毒广谱,但以在骨组织中浓度较高,使用时应给予考虑;高浓度时具有杀菌作用的四环素类可选择性沉积在牙齿和骨骼中,与钙结合引起牙釉质损害和骨质发育不全;利福霉素类大多具有肝损害;氟喹诺酮类在动物实验中对幼年动物负重关节的软骨发育有破坏性改变,18 岁以下应避免使用;氨基糖苷类抗生素具有明显的耳、肾毒性,应尽量避免应用。

在儿科被广泛使用的抗菌药物基本局限在β -内酰胺类(青霉索类、头孢菌素类、碳青霉烯类、头孢霉素类、单环类)和大环内酯类抗菌药物。其中,β -内酰胺类抗菌药物在儿科使用最多,毒副作用相对较小,但应注意有无过敏反应。选用的抗菌药物应确有应用指征,如毒副作用较大,必须进行血药浓度监测,并据此调整给药方案,个体化给药,以确保治疗安全有效。

(2) 药物选择与感染病原不符

新生儿期的主要感染包括:皮肤软组织感染(毛囊炎、脐炎、头皮脓肿等,血流感染(败血症、破伤风毒素至脓毒症、感染性休克等,中枢神经系统感染(脑脓肿、急性细菌性脑膜炎、硬膜下积脓等,下呼吸道感染气管一支气管炎、细支气管炎、肺炎等。

儿童时期的感染主要包括:眼及眼周围(如化脓性结膜炎、角膜炎、眼眶蜂窝组织炎等,耳鼻喉感染(如中耳炎、扁桃体脓肿、鼻窦炎等,消化道感染胃炎、肠炎、坏死性小肠结肠炎等,腹腔感染(胆囊炎、细菌性腹膜炎、胰腺炎等,心血管感染感染性心内膜炎、化脓性心包炎、念珠菌性心包炎等,以及中枢神经系统、下呼吸道、骨关节、泌尿道感染等。

不同年龄、不同部位、不同器官和系统的感染在儿科常见的病原亦不同。以化脓性脑膜炎为例, 在新生儿期以及小于 2 月龄的小婴儿,病原菌以革兰阴性细菌(大肠杆菌、副大肠杆菌)B 组溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌为主,其他毒力不强的细菌如变形杆菌、肠球菌、李斯特杆菌等偶可引发此症;生后 2 月龄到儿童时期,病原则以流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌和肺炎链球菌为主;大于 4 岁的儿童致病菌以脑膜炎双球菌、肺炎链球菌及金黄色葡萄球菌为多。

正因如此,在选择抗菌药物时,应充分考虑到上述原因,当病原学检查尚未明确时,大多采取进行经验性治疗,而所谓经验,指的是从多次实践中得到的常识或技能,包括自己亲身经历、他人常识积累、文献资料的总结等多方面。仍以化脓性脑膜炎患儿为例,疑为肺炎链球菌感染,可选用青霉素或头孢噻肟、头孢曲松;疑为嗜血流感杆菌感染,可选用氨苄西林或头孢呋辛;疑为大肠埃希菌感染,可选用哌拉西林或头孢呋辛;疑为金葡菌感染,首选苯唑西林、氯唑西林或头孢菌素;疑为铜绿


假单胞菌感染,可选用哌拉西林、头孢他啶、美罗培南。

2. 药物应用

药物应用包括用药剂量、给药途径、间隔时间、使用疗程等若干问题,在此分别针对药物剂量大小和给药相关环节进行讲述。

(1) 药物用量偏大或不足

药物用量剂量偏大或不足皆为不合理用药,药物用量剂量偏大将增加药物的毒副作用,药物用量剂量不足则会影响治疗效果。儿童给药剂量的计算方法较多,一般以根据体重、体表面积计算给药量较为常用。但应注意,在婴幼儿时期对某些药物的剂量按体表面积计算与按体重计算有较大差别,尤其是新生儿时期差异更大。因此,按体表面积计算药量不适于新生儿及小婴儿。而年长儿在用体重计算剂量时,计算结果可能偏大,应注意不要超出儿科极量及成人用量。

药物剂量偏大包括单位时间内进入体内药物超量、单次使用药物超量、日剂量超量、累计剂量超量等若于种情况。1969 年,世界卫生组织/欧洲组织的药品消耗专题讨论会在奥斯陆召开,会上提议制订统一的药物分类系统和药物利用的技术测量单位。北爱尔兰、挪威和瑞士的研究者共同制订了统一测量单位——限定日剂量Defined  Daily  DoseDDD,即用于主要适应证的成人日平均维持剂量,但儿童目前尚无明确测量单位及数值。

单位时间内进入体内药物超量的典型代表为青霉素脑病。青霉素脑病是青霉素的一种少见中枢神经系统毒性反应,由于儿童血脑屏障功能及肾功能发育不完善,大剂量青霉素可使脑脊液浓度明显增高,故在用量过大,静滴速度过快时,大量药物迅速进人脑组织,即血及脑脊液中药物的浓度升高, 干扰正常的神经功能致严重的中枢神经系统反应,可表现为反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等。

胃肠是药物吸取的主要部位,肝脏是药品转化的器官,肾脏是药品排泄的器官,儿童机体组织器官、功能发育尚未完善,对药品敏感性高、耐受力差、个体差异大,故无论是单次使用药物超量、日剂量超量、累计剂量超量等,用药剂量过大时将不可避免会出现胃肠道反应,以及肝毒性、肾毒性、耳毒性、神经毒性等,容易出现药品过量、中毒,严重者甚至导致脏器功能衰竭、遗留严重的后遗症、乃至造成死亡。

尽管相较于药物用量剂量偏大而言,药物用量剂量不足看似危害较小,实际上却不尽然。除因患儿存在严重的肝、肾疾病,必须减少药物用量,以及联合用药时,基于药物浓度相较于单一用药存在改变而刻意减少药物用量之外,无论是因药理过程、患儿本身其他潜在疾病等改变药物的动力学过程,造成药物实质作用下降,还是因计算方法等导致药物用量剂量不足,均会导致血药浓度过低,对疾病的治疗产生负面影响,乃至治疗效果差、延误病情,造成严重结果。

2 给药途径间隔及疗程

给药途径不当或选择错误包括所选给药途径与疾病最佳治疗方案不符,所选给药途径容易造成患儿机体损害等问题。新生儿,尤其是早产儿皮肤、肌肉均很薄弱,皮下注射、肌肉注射均容易损害周围组织、引发神经损伤且可能形成结节 、造成吸取不良。同时,在此年龄段的患儿,血脑屏障功能不佳,药物进入脑内,给药时相对容易发生损害。此外,新生儿皮肤黏膜体表面积大,血液丰富,某些外用药、透皮制剂容易吸取,可引发药物过量,应尽量避免局部用药。因药物吸取稳定,重症患儿以


静脉滴注给药方式最为常用,但应注意防止血栓性静脉炎及医源性高渗血症造成的颅内出血、高血糖、坏死性肠炎。

儿童期肝肾功能发育逐渐完善,代谢及排泄能力有所加强,但由于生长较为迅速,某些系统更容易受到药物影响,如中枢神经系统。加之药物的毒性在应用早期不宜被辨识或在应用后期可能延迟出现过敏反应,故而在静脉给药时,要注意不断变换注射部位,防止反复应用同一血管引起血栓静脉炎,并应严格掌握滴注速度,切不可过快过急,以免加重循环负担,此举还有助于防止药物渗出引起组织坏死。同理,儿童期皮肤角化层依旧较薄,药物很易透皮吸取,甚至造成中毒,因此经给皮给药切不可涂得过多过厚,用药时间不宜偏长。较大儿童肌肉相对发达,循环较好,适宜肌肉注射,但仍应注意局部吸取障碍,造成结节、引发感染。

药物半衰期指的是药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间,给药间隔往往取决于所应用的药物的半衰期。一般情况下,对于半衰期相对较长的药物,减少服药次数和服药天数可较好地改善用药的依从性。当给药间隔过短,势必会引起药物在体内的蓄积,进而导致过量或中毒;反之,给药间隔过长,药物无法在体内维持有效的血药浓度和稳态,将影响药物的疗效,乃至患儿的预后。常见的给药间隔为隔日 1 次、每日 1 次、每日 2 次、每日 3 次、间隔 12 小时 1 次、间隔 8 小时 1 次、间隔 6

1 次等。特别注意不能将间隔 12 小时 1 次的药物按照每日 2 次给予,这样实际上有悖于想要达到药物最佳效果的用药间隔。

与给药间隔相关的除半衰期外,还有血清药物浓度、最低抑菌浓度等数值。某些抗菌药物的临床疗效与血清药物浓度和最低抑菌浓度相关,即只有血清药物浓度高于最低抑菌浓度的持续时间才能保证临床获得肯定的疗效。因此,在使用时间依赖型抗生素药物时应保证给药次数,缩短给药时间,如阿莫西林临床疗效的关键就是延长维持有效浓度时间。对于外科预防用药,接受清洁手术患儿在术前

0.5 ~2 小时内给药,或麻醉开始时给药,使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。手术时间超过  3 小时,或失血量较大,可于手术中给予第  2 剂,抗菌药物的有

效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后  4 小时,总的预防用药时间不超过  24 小时。清洁-污染

手术患儿预防用药时间一般为 24 小时,必要时可延长至 48 小时。

抗菌药物疗程因感染病原、感染部位、感染人群、感染程度不同而异,一般宜用至体温正常、症状消退后 72 96 小时,但当感染病原独特或毒力较强、感染部位特殊或范围较大、感染患儿存在基础疾病或免疫功能低下、感染程度严重或感染时间较长,则需根据实际情况酌情延长疗程。若疗程不足,可能导致治疗前功尽弃,若疗程过长,则容易加重毒副作用。除常见致病菌外,甲氧西林敏感金黄葡萄球菌(MSSR)、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌

(MRCNS)、多重耐药肺炎链球菌(MDRP),产超广谱β -内酰胺酶(ESBLS)的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等感染,以及临床诊断为败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、结核病等疾病的患儿均需较长的疗程方能彻底治愈,并应注意并发症的存在以及防止复发。

二、儿童药物不良反应

药物不良反应(adverse drug reactionADR)系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。常见 ADR 有皮肤及附件损害、胃肠系统损害、肝胆系统损害、泌尿系统损害、血液系统


损害、神经系统损害、全身性损害??正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低药物不良反应发生率、减少或减缓细菌耐药性的关键。

1. 输液滴注不良反应

输液反应系静脉输液时由致热源、药物、杂质、药液温度过低、药液浓度过高及输液速度过快等因素引起的反应。输液不良反应系输液引起的或与输液相关的不良反应的总称,属于较为严重的

ADR。其临床反应为发冷、寒战,随之高热,面部、口周和四肢发绀,可伴有恶心、呕吐、大汗、头痛、周身不适,甚至烦躁不安、谵妄、惊厥、昏迷,严重者出现休克和呼吸衰竭等症状危及生命。

由于静脉给药是将药物直接输入血液,静脉滴注所选药物的品种、规格、配伍禁忌、滴注速度, 以及注射液的 pH 值、渗透压、微粒、内毒素等都可能为引发 ADR 的因素,因此静脉给药是儿科发生

ADR 的重要原因。目前 WHO 已将注射剂人均用药次数作为评定合理用药的重要标准。因此,降低静脉给药频率,在允许和适宜的情况下给予口服药物治疗是临床用药的基本原则之一。

2. 口服制剂不良反应

几乎所有的药物都可引起不良反应,只是反应的程度和发生率不同。虽然有些药物不良反应较难避免,但相当一部分是由于临床用药不合理所致。口服制剂引发的 ADR 相对较轻,以荨麻疹、多形性红斑、血管神经性水肿等皮肤症状和恶心、呕吐、腹部不适、腹泻等消化道症状多见,但部分药物可以造成血液系统改变,严重者亦可引发药源性肝炎、消化道出血、再生障碍性贫血等严重问题。

此外,联合用药是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用,当用药品种偏多时,药物之间相互作用的发生率也随之增加,继而影响药物疗效或致使毒性增加。不能因为口服给药,就忽略药物之间的协同(相加及增强)或拮抗(相减及抵消)作用,在用药时应尽量减少用药种类,以便减少药物相互作用引起的药物不良反应。

3. 局部用药不良反应

局部用药不良反应针对性较强,但在儿科应尽量避免使用。因为儿童,特别是新生儿和婴幼儿的皮肤、黏膜等相对面积大于成人,且皮肤角化层较薄,黏膜较娇嫩,血管丰富,抗菌药物局部外敷, 吸取比成人快,作用比成人强,且较易引起不良反应和导致耐药菌产生,故在治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部用药,仅在全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度时可加用局部给药作辅助治疗。

一般局部用药除多见于眼、耳、鼻、口腔、喉、气管、皮肤、外阴等部位疾患,尚有中枢神经系统感染时某些药物可同时鞘内给药等方式,因此虽以局部不良反应为多见,少数人存在全身性不良反应。局部用药时宜采用刺激性小,不易吸取、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂,易产生过敏反应的药物不可局部应用,耳毒性药物不可局部滴耳,并避免将主要供全身应用的抗菌药物作局部应用。

4. 中药制剂不良反应

既往普遍认为中药制剂相对较为安全,ADR 发生率较低,但事实上并非如此。比如中药注射剂, 是指以中医药理论为引导,采用现代药剂学技术和方法,从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的注射剂,其应用时注意事项包括单独用药、联合用药、饮食禁忌等注意点。鉴于中药注射剂成分比较复杂,杂质不易被彻底清除,不溶性微粒增加,因此更容易引发 ADR,严重者出现过敏性


休克。

中药注射剂在临床应用时应遵循几条基本原则,严格掌握适应证,合理选择给药途径;辨证施药,严格按照药品说明书规定的功能主治使用,禁止超功能主治用药;严格按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品,不超剂量、过快滴注;严禁与其他药品混合配伍使用;加强用药监护,并充分注意患儿的基础疾病、年龄、个体差异等,以保证用药安全。

三、药源性疾病

药源性疾病,是指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中,通过各种途径进入人体后,因药物本身的作用,药物相互作用以及药物的使用引起与治疗作用无关的,并能导致机体、组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床的异常症状,其诱发的生理生化过程紊乱、结构变化等异常反应或疾病,有的可造成不可逆性损害,甚至死亡,可以被认为是药物不良反应的后果。

1. 剂量相关性药源性疾病

药源性疾病可分为两大类,第一类是为药理作用增强所致,常与用药剂量有关,即由于用药剂量过大导致药理作用或药物相互作用引发的疾病。这一类疾病是可以预防的,虽发生率高但危险性相对较低。鉴于几乎所有的药物都存在副作用,而大多数药物都或多或少存在毒性,且可影响全身各个系统、器官或组织,如对神经、消化、心血管、泌尿、血液系统等以及皮肤组织造成损害,剂量加大, 副作用、毒性反应也随之增强,所造成的持续性的功能障碍或器质性病变,停药后恢复较慢,甚至终身不愈,故而非常有必要强调药物的合理应用。

药物副作用,系指应用治疗量的药物后所出现的治疗目的以外的药理作用,是与主要作用同时产生的继发效应,这种效应不一定是相反的,但常是不必要的或毒性的。由于副作用是药物本身所固有的,所以可以预料到,也可以通过合并用药避免、减轻或对抗。药物毒性作用指用药剂量过大或用药时间过长,或机体对药物过于敏感而产生的对机体有损害的反应,一般较严重。大多也是可以预知的。控制用药剂量或给药间隔时间及剂量的个体化是防止毒性反应的主要措施,必要时可停药或改用他药。

2. 剂量无关性药源性疾病

另一类药源性疾病与正常药理作用和用药剂量不相关,主要基于过敏反应或变态反应或特异反应。这类疾病较难预防,其发生率较低但危害性很大,常可导致病人死亡。影响药源性疾病的因素一方面与病人本身状况有关,如年龄、营养状况、精神状态、生理周期、病理状况等。此类药源性疾病病因可细分为两类,即药物异常性和病人异常性两种,前者包括药物有效成分、分解产物,以及药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂和杂质等所引起的异常作用;后者主要与病人的特异性遗传素质有关。

变态反应系指药物引起的病理性免疫反应,亦称过敏反应。少数病人对某种药物的特殊反应,包括免

疫学上的所有四型速发和迟发变态反应,致敏原可能是药物本身或其代谢物,也可能是药物制剂中的杂质,表现为皮疹、荨麻疹、皮炎、发热、血管性水肿、哮喘、过敏性休克等,以过敏性休克最为严重,可导致死亡。上百种常用的药物均可不同程度地引起各种变态反应,甚至过敏性休克,临床用药不可忽视。对于常致过敏的药物或过敏体质的病人,用药前应进行过敏试验,阳性反应者应禁用该药。


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